COX-2
Kurs: Basvetenskap 5
| Typ | Inducerbart enzym, cyklooxygenas typ 2 (PTGS2) |
| Funktion | Omvandlar arakidonsyra → PGH2 → prostaglandiner och prostacyklin |
| Uttryck | Induceras av IL-1, TNF-α, LPS; konstitutivt i njure, kärlendotel, CNS |
| Nyckelfynd | Nyckelenzym vid inflammation, smärta, feber och tumörpromotion |
| Behandling | Hämmas av NSAID och selektivt av coxiber (celecoxib, etoricoxib) |
Vad är det?
- Cyklooxygenas (prostaglandin-endoperoxidsyntas) finns i två huvudisoformer: COX-1 (konstitutiv, husållningsfunktioner) och COX-2 (till stor del inducerbar, inflammationsassocierad).
- Enzymet har två aktiviteter i samma protein: cyklooxygenasaktivitet (arakidonsyra → PGG2) och peroxidasaktivitet (PGG2 → PGH2).
- PGH2 är gemensam prekursor som vävnadsspecifika syntaser omvandlar till PGE2, PGI2 (prostacyklin), PGD2, PGF2α och tromboxan A2.
COX-1 vs COX-2
| COX-1 | COX-2 | |
|---|---|---|
| Uttryck | Konstitutivt i de flesta vävnader | Induceras av cytokiner; konstitutivt i njure, endotel, CNS, uterus |
| Huvudprodukter | Tromboxan A2 i trombocyter, PGE2 i ventrikelslemhinna | PGE2, PGI2 vid inflammation |
| Fysiologi | Slemhinneskydd, trombocytaggregation, njurgenomblödning | Smärta, feber, ödem, ovulation, njurfunktion, kärlprotektion |
| Aktivt säte | Trängre kanal (Ile523) | Rymligare sidoficka (Val523) — grunden för selektivitet |
Verkningsmekanism för hämning
- Icke-selektiva NSAID (ibuprofen, naproxen, diklofenak) binder reversibelt och kompetitivt i båda isoformerna.
- Acetylsalicylsyra acetylerar Ser530 irreversibelt — trombocyten saknar kärna och kan inte nybilda enzym, därav 7–10 dagars effekt.
- Coxiber utnyttjar den större sidofickan i COX-2 och lämnar COX-1 i trombocyten opåverkad.
- Paracetamol hämmar svagt och främst centralt, sannolikt via peroxidasdelen — förklarar antipyretisk/analgetisk men svag antiinflammatorisk effekt.
Effekter av COX-2-derivade prostanoider
- PGE2: vasodilatation, ökad kärlpermeabilitet, sensitisering av nociceptorer, hypotalamisk feberinduktion via EP3-receptorn.
- PGI2 från endotel: vasodilatation och hämning av trombocytaggregation — motvikt till tromboxan.
- Njure: upprätthåller GFR genom afferent arteriolär dilatation och stimulerar reninfrisättning.
- Tumörbiologi: COX-2 överuttrycks i kolorektal cancer och adenom; PGE2 främjar proliferation, angiogenes och immunevasion.
Biverkningar och risker
- Icke-selektiva NSAID: ulcus och gastrointestinal blödning (COX-1-hämning i ventrikeln), njursvikt, vätskeretention, hypertoni, astmaexacerbation.
- Coxiber: lägre ulcusrisk men ökad kardiovaskulär risk — PGI2 hämmas i endotelet medan trombocyternas tromboxan (COX-1) är kvar → protrombotisk obalans. Rofecoxib drogs in 2004.
- Alla NSAID är kontraindicerade i tredje trimestern (ductus arteriosus-slutning) och vid uttalad hjärtsvikt.
- Njurrisk är särskilt hög vid “triple whammy”: NSAID + ACE-hämmare/ARB + diuretika.
Klinisk användning
- Celecoxib 100–200 mg × 1–2 vid artros och reumatoid artrit hos patient med ulcusanamnes men låg kardiovaskulär risk.
- Lågdos ASA 75 mg blockerar selektivt trombocytens COX-1 — kardioprotektion utan meningsfull COX-2-hämning.
- Ibuprofen taget före ASA kan blockera acetyleringsstället och upphäva ASA:s hjärtskydd — ta ASA först.
Klinisk pärla
Hos en patient med både ulcusrisk och kardiovaskulär risk är naproxen + protonpumpshämmare ofta ett rimligare val än en coxib, eftersom naproxen har den minst ogynnsamma kardiovaskulära profilen bland NSAID.
Tenta-fokus
Coxibernas paradox: selektiv COX-2-hämning minskar endotelets PGI2 men lämnar trombocytens tromboxan A2 intakt → nettoprotrombotisk effekt och ökad risk för hjärtinfarkt och stroke.
Kopplingar
- Arakidonsyra — substratet, frisätts av fosfolipas A2
- Prostaglandin E2 — huvudmediator för smärta och feber
- NSAID — läkemedelsgruppen som hämmar enzymet
- Acetylsalicylsyra — irreversibel hämmare, kardioprotektion
- Leukotriener — parallell gren via 5-lipoxygenas
- Kortikosteroider — hämmar både fosfolipas A2 och COX-2-transkription