COX-2-hämmare

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Selektiva cyklooxygenas-2-hämmare (coxiber), en undergrupp av NSAID
Preparat	Celecoxib, Etoricoxib, parecoxib (i.v.)
Effekt	Analgetisk, antiinflammatorisk, antipyretisk
Huvudvinst	Färre Magsår och GI-blödningar än oselektiva NSAID
Huvudrisk	Ökad Kardiovaskulär risk — trombos, hjärtinfarkt, stroke

Vad är det?

• Läkemedel som selektivt hämmar isoenzymet COX-2 och i terapeutiska doser i stort sett lämnar COX-1 opåverkat.
• Utvecklades för att behålla den antiinflammatoriska effekten men undvika NSAID:s slemhinneskada.

COX-1 mot COX-2

Egenskap	COX-1	COX-2
Uttryck	Konstitutivt, i de flesta vävnader	Induceras av Cytokiner vid inflammation
Huvudprodukt	Tromboxan A2 i trombocyter, skyddande Prostaglandiner i magslemhinnan	Prostacyklin (PGI2), PGE2 vid inflammation
Fysiologisk roll	Slemhinneskydd, trombocytaggregation, renalt blodflöde	Smärta, feber, inflammation, njurfunktion, ovulation
Hämning ger	Magsår, blödningsbenägenhet	Analgesi, antiinflammation, CV-risk

Verkningsmekanism

• Coxiberna binder i en sidoficka i COX-2:s aktiva säte som saknas i COX-1 (valin i position 523 istället för isoleucin ger plats för de större molekylerna).
• Hämmad omvandling av Arakidonsyra till PGH2 vid inflammationshärden → minskad PGE2 → minskad smärta, feber och vasodilatation.
• Trombocyterna uttrycker bara COX-1 → coxiber påverkar inte Trombocytaggregation och ger inte förlängd blödningstid.

Indikationer

• Artros och Reumatoid artrit hos patienter med hög risk för gastrointestinal blödning.
• Ankyloserande spondylit.
• Akut smärta och Giktanfall.
• Postoperativ smärta där trombocytfunktionen inte bör påverkas (parecoxib i.v.).

Kardiovaskulär risk

• Selektiv COX-2-hämning minskar endotelets Prostacyklin (vasodilaterande, antiaggregerande) medan trombocyternas COX-1-beroende Tromboxan A2 är kvar → protrombotisk obalans.
• Rofecoxib (Vioxx) drogs in 2004 efter att VIGOR- och APPROVe-studierna visade ökad frekvens hjärtinfarkt.
• Risken är dosberoende och ökar vid längre behandlingstid.
• Kontraindicerat vid manifest Ischemisk hjärtsjukdom, Cerebrovaskulär sjukdom, perifer artärsjukdom och Hjärtsvikt NYHA II–IV.

Övriga biverkningar

• Renalt: natrium- och vattenretention, Hypertoni, försämrad njurfunktion — COX-2 är konstitutivt uttryckt i njuren, så coxiber skyddar inte njuren.
• Hudreaktioner inklusive Stevens-Johnsons syndrom (särskilt sulfonamidbaserade celecoxib).
• Ödem, transaminasstegring.

Interaktioner

• ACE-hämmare och ARB — försämrad blodtryckseffekt och risk för njursvikt (trippelwhammy tillsammans med diuretika).
• Warfarin — celecoxib hämmar CYP2C9 → förhöjt INR.
• Lågdos ASA — kombinationen upphäver den gastrointestinala fördelen.

Klinisk pärla

Om patienten redan står på lågdos ASA försvinner mycket av coxibernas magvänlighet, eftersom ASA hämmar COX-1 i slemhinnan. Då är det oftast bättre att ge ett oselektivt NSAID plus Protonpumpshämmare.

Tenta-fokus

Kärnan är obalansen mellan Tromboxan A2 (trombocyt, COX-1, kvar) och Prostacyklin (endotel, COX-2, hämmat). Kom också ihåg att coxiber inte skyddar njuren — njurbiverkningarna är desamma som för klassiska NSAID.

Kopplingar

• NSAID — överordnad läkemedelsgrupp
• Arakidonsyra — substratet i eikosanoidsyntesen
• Prostaglandiner — effektormolekylerna
• Celecoxib — vanligaste preparatet i Sverige
• Magsår — komplikationen coxiber ska minska
• Hjärtinfarkt — komplikationen coxiber kan orsaka