COX-1

Kurs: Basvetenskap 5

Typ	Enzym — cyklooxygenas-1 (prostaglandin-endoperoxidsyntas 1, PTGS1)
Uttryck	Konstitutivt i nästan alla vävnader: ventrikel, njure, trombocyter, endotel
Substrat	Arakidonsyra från membranfosfolipider
Produkter	PGG₂ → PGH₂ → Tromboxan A2, PGE₂, PGI₂
Hämmas av	ASA (irreversibelt), NSAID (reversibelt)
Klinisk nyckel	Hämning ger ulcus, njurpåverkan och blödningsbenägenhet

Vad är det?

• Cyklooxygenas-1 är det konstitutivt uttryckta av de två COX-isoenzymerna och svarar för basal, “hushållsmässig” Prostaglandinproduktion.
• Ett homodimert, membranbundet hemprotein i endoplasmatiska retiklets och kärnmembranets yta.
• Har två katalytiska aktiviteter i samma protein: en cyklooxygenasaktivitet som omvandlar arakidonsyra till PGG₂, och en peroxidasaktivitet som reducerar PGG₂ till PGH₂.
• PGH₂ är en gemensam grenpunkt som vävnadsspecifika syntaser omvandlar vidare: tromboxansyntas i trombocyter ger Tromboxan A2, prostacyklinsyntas i endotel ger PGI₂.

COX-1 jämfört med COX-2

Egenskap	COX-1	COX-2
Uttryck	Konstitutivt, nästan överallt	Inducerbart av cytokiner, LPS, tillväxtfaktorer
Undantag	—	Konstitutivt i njure, hjärna, endotel, uterus
Huvudroll	Homeostas: slemhinneskydd, hemostas, njurblodflöde	Inflammation, smärta, feber, kärlton
Kanalens storlek	Trängre hydrofob kanal (Ile523)	Vidare kanal med sidoficka (Val523)
Trombocyter	Enda isoformen	Saknas
Selektiv hämmare	Låg dos ASA	Coxiber (celecoxib, etoricoxib)

• Den strukturella skillnaden i position 523 (isoleucin i COX-1, valin i COX-2) är själva grunden för att coxiber kan vara selektiva — den mindre valinsidokedjan öppnar en sidoficka som de stora coxibmolekylerna passar in i.

Fysiologiska funktioner

• Ventrikeln: PGE₂ och PGI₂ stimulerar bikarbonat- och mucinsekretion, ökar mukosalt blodflöde och hämmar syrasekretion. COX-1-hämning tar bort detta skydd → erosioner och Ulcus.
• Trombocyter: COX-1 → Tromboxan A2 → trombocytaggregation och vasokonstriktion. Trombocyten är kärnlös och kan inte nybilda enzym.
• Njuren: PGE₂ och PGI₂ vidgar afferenta arterioler och upprätthåller GFR vid låg perfusion (hypovolemi, hjärtsvikt, cirros). Hämning ger prerenal njursvikt.
• Endotel: PGI₂ (prostacyklin) hämmar aggregation och ger vasodilatation — bildas via både COX-1 och COX-2.
• Uterus och ductus arteriosus: PGE₂ håller ductus öppen fetalt; NSAID (indometacin, ibuprofen) används för att sluta Persisterande ductus arteriosus.

Farmakologisk hämning

• ASA (acetylsalicylsyra) acetylerar irreversibelt Ser529 i COX-1:s kanal och blockerar arakidonsyrans tillträde permanent.
• Eftersom trombocyten saknar kärna kvarstår hämningen hela trombocytens livslängd (7–10 dagar). Cirka 10 % av trombocytpoolen nybildas per dygn, vilket förklarar att effekten avklingar över ungefär en vecka.
• Låg dos ASA (75 mg) hämmar selektivt trombocyt-COX-1 via förstapassageeffekten i portakretsloppet, medan endotelets COX-2-medierade PGI₂-produktion i stort sparas — grunden för sekundärprevention vid Ischemisk hjärtsjukdom.
• Övriga NSAID hämmar reversibelt och kompetitivt.
• Interaktion: ibuprofen blockerar ASA:s tillträde till Ser529 om det tas före ASA. ASA ska därför tas minst 30–120 minuter före ibuprofen.

Klinisk konsekvens av COX-1-hämning

Organ	Effekt	Klinisk yttring
Ventrikel	Förlorat slemhinneskydd	Dyspepsi, erosioner, Ulcus, blödning, perforation
Trombocyt	Ingen tromboxan	Förlängd blödningstid, ökad blödningsrisk
Njure	Afferent vasokonstriktion	Sänkt GFR, natrium- och vattenretention, hyperkalemi
Luftvägar	Shunt till leukotrienvägen	Salicylatinducerad astma (Samters triad)
Ductus arteriosus	Sluts	Terapeutiskt hos prematura, skadligt i sen graviditet

• Samters triad: Astma, näspolyper och ASA-överkänslighet. COX-hämning shuntar arakidonsyra till 5-lipoxygenasvägen med ökad cysteinylleukotrienproduktion.
• Reyes syndrom hos barn med virusinfektion är skälet till att ASA undviks under 18 års ålder.

Gastroprotektion

• Kombinera NSAID med Protonpumpshämmare vid riskfaktorer: ålder över 65 år, tidigare ulcus, samtidig steroid, antikoagulantia eller SSRI.
• Misoprostol (PGE₁-analog) ersätter den förlorade prostaglandineffekten direkt men ger diarré och är kontraindicerat vid graviditet.
• Selektiva COX-2-hämmare ger färre gastrointestinala biverkningar men ökad kardiovaskulär risk, eftersom endotelets PGI₂ hämmas medan trombocytens tromboxan är kvar — obalansen är protrombotisk.

Klinisk pärla

En patient med hjärtsvikt som får diuretika, ACE-hämmare och NSAID drabbas av “triple whammy” — den vanligaste läkemedelsorsakade akuta njurskadan i primärvården. COX-1-hämningen tar bort den prostaglandinberoende afferenta vasodilatationen som njuren är beroende av.

Tenta-fokus

COX-1 är konstitutivt och homeostatiskt; COX-2 är inducerbart och inflammatoriskt. ASA acetylerar Ser529 irreversibelt och effekten på trombocyter varar hela deras livstid (7–10 dagar). Kunna trippeleffekten av COX-1-hämning: ulcus, blödning och njurpåverkan.

Kopplingar

• Arakidonsyra — substratet
• Tromboxan A2 — huvudprodukten i trombocyter
• ASA — irreversibel hämmare
• NSAID — reversibla hämmare
• Prostaglandin — produktfamiljen
• Ulcus — den klassiska biverkan