CuraKI

Indometacin

Indometacin

Kurs: Basvetenskap 5

TypIcke-selektivt NSAID (indolättiksyraderivat)
VerkningsmekanismPotent reversibel hämning av COX-1 och COX-2
SärindikationerSlutning av Persisterande ductus arteriosus, akut Gikt, hemikrania continua/paroxysmal hemikrani
Dosering vuxna25–50 mg × 2–3 p.o., max 200 mg/dygn; supp 50–100 mg
NyckelbiverkanGI-ulcus, njurpåverkan, CNS-biverkningar (huvudvärk hos 10–25 %)
KontraindikationTredje trimestern, aktivt ulcus, svår hjärt-/njursvikt

Verkningsmekanism

  • Indometacin binder reversibelt och kompetitivt till cyklooxygenasets aktiva säte och blockerar omvandlingen av Arakidonsyra till prostaglandin H2 — det gemensamma steget för alla Prostaglandiner, Prostacyklin och Tromboxan.
  • Hämmar både COX-1 och COX-2 och är ett av de mest potenta NSAID som finns — vilket förklarar både den kraftiga effekten och den ogynnsamma biverkningsprofilen.
  • Följd: minskad PGE2 → mindre inflammation, mindre perifer sensitisering av nociceptorer, sänkt hypotalamisk temperatursättpunkt (antipyres).
  • Har dessutom vissa COX-oberoende effekter: hämmar neutrofil migration, minskar cerebralt blodflöde (via vasokonstriktion) och kan hämma fosfolipas A2 och C.

Farmakokinetik

  • Nästan fullständig peroral biotillgänglighet (~100 %), Tmax 1–2 timmar.
  • Proteinbindning 99 % — konkurrerar om albuminbindning med Warfarin, sulfonureider och Metotrexat.
  • Halveringstid 4,5 timmar hos vuxna men 12–20 timmar hos prematura nyfödda — därför långa dosintervall vid PDA-behandling.
  • Metaboliseras i levern (O-demetylering, glukuronidering) och genomgår enterohepatisk cirkulation, vilket bidrar till GI-toxiciteten.

Indikationer

IndikationDosKommentar
Persisterande ductus arteriosus0,2 mg/kg i.v. × 3 doser med 12–24 h intervallIbuprofen har numera ofta ersatt indometacin (mindre njur-/tarmpåverkan)
Akut Gikt50 mg × 3 i 2–3 dagar, sedan nedtrappningAlternativ till Naproxen och Kolkicin
Paroxysmal hemikrani / hemikrania continua25–75 mg × 3Absolut och diagnostisk effekt — definierande för diagnosen
Ankyloserande spondylit, artros, RA25–50 mg × 2–3Effektivt men biverkningsbegränsat
Akut bursit, tendinit25–50 mg × 3Kort kur
Polyhydramnios / hotande förtidsbörd (tokolys)Specialistbruk, < v 32Kortvarigt, med ultraljudsövervakning

Ductus arteriosus — den fysiologiska kopplingen

  • Under fosterlivet hålls ductus arteriosus öppen av PGE2 och PGI2 från placenta och ductusvävnaden, samt av den låga syrgasspänningen.
  • Vid födseln stiger PaO2 och prostaglandinnivåerna faller → funktionell slutning inom 24–72 timmar, anatomisk inom 2–3 veckor (→ ligamentum arteriosum).
  • Hos prematura barn misslyckas detta ofta → PDA med vänster-högershunt → lungödem, hjärtsvikt, svårighet att komma ur respirator, nekrotiserande enterokolit.
  • Indometacin (eller Ibuprofen eller Paracetamol) hämmar prostaglandinsyntesen → ductus sluts. Framgång i ca 70–80 %.
  • Omvänt: vid ductusberoende hjärtfel (transposition, pulmonalatresi, hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom, preduktal coarctatio) ska ductus hållas öppen med Alprostadil (PGE1)-infusion tills kirurgi.
  • Samma mekanism förklarar varför NSAID är kontraindicerade i tredje trimestern — risk för prematur ductusslutning in utero med pulmonell hypertension hos den nyfödde, samt oligohydramnios genom minskad fetal njurperfusion.

Biverkningar

  • Gastrointestinala (vanligast): dyspepsi, Ulcus, blödning, perforation. Orsak: COX-1-hämning → förlust av PGE2-medierat slemhinneskydd (bikarbonat, mucin, blodflöde). Indometacin har bland de högsta GI-riskerna av alla NSAID. Ge Protonpumpshämmare vid riskfaktorer.
  • Renala: prostaglandiner (PGE2, PGI2) dilaterar afferenta arteriolen. Vid nedsatt cirkulation (hypovolemi, hjärtsvikt, cirros, äldre) är GFR prostaglandinberoende → NSAID ger akut njurskada, natrium- och vattenretention, hyperkalemi, ödem och hypertoni. Även interstitiell nefrit och papillnekros.
  • CNS — särskilt utmärkande för indometacin: huvudvärk hos 10–25 %, yrsel, konfusion, depression, psykos hos äldre. Detta beror på hög lipofilicitet och god passage över Blod-hjärnbarriären.
  • Kardiovaskulära: ökad risk för Hjärtinfarkt och Stroke, försämrad Hjärtsvikt, blodtrycksstegring.
  • Hematologiska: hämmad trombocytaggregation (reversibel, till skillnad från ASA:s irreversibla), sällsynt agranulocytos och aplastisk anemi.
  • Hos prematura: minskat cerebralt, mesenteriellt och renalt blodflöde → oliguri, hyponatremi, ökad blödningsbenägenhet och risk för spontan intestinal perforation (särskilt i kombination med steroider).
  • Trippelwhammy: NSAID + ACE-hämmare/ARB + Diuretika är en klassisk kombination för akut njursvikt.

Interaktioner

  • Warfarin och DOAK — additiv blödningsrisk (trombocythämning + slemhinneskada + proteinbindningskonkurrens).
  • ACE-hämmare/ARB och diuretika — nedsatt effekt och njursvikt.
  • Litium och Metotrexat — minskad renal utsöndring → toxiska nivåer.
  • ASA — NSAID kan blockera ASA:s tillgång till COX-1 och upphäva den kardioprotektiva effekten.
  • Kortikosteroider — kraftigt ökad ulcusrisk.
  • SSRI — additiv blödningsrisk.

Kontraindikationer

  • Aktivt eller anamnestiskt ulcus/GI-blödning, svår Hjärtsvikt (NYHA III–IV), eGFR < 30 ml/min, svår leversvikt, Aspirinutlöst astma (Samters triad), graviditetsvecka 20 och framåt (särskilt tredje trimestern), pågående behandling med annat NSAID.

Klinisk pärla

Paroxysmal hemikrani och hemikrania continua svarar absolut på indometacin — utebliven effekt vid adekvat dos (upp till 225 mg/dygn) talar starkt emot diagnosen. Det är ett av få exempel i medicinen där ett läkemedelssvar i sig är diagnostiskt kriterium, och skiljer dessa tillstånd från Klusterhuvudvärk.

Tenta-fokus

Prostaglandin och ductus arteriosus i båda riktningarna: PGE2 håller ductus öppen → indometacin/ibuprofen stänger PDA hos prematura; Alprostadil (PGE1) håller den öppen vid ductusberoende hjärtfel. Samma fysiologi förklarar varför NSAID är kontraindicerade sent i graviditeten.

Kopplingar

Graph View

Backlinks