Gikt

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Inflammatorisk artrit orsakad av utfällning av natriumuratkristaller i leder och mjukdelar sekundärt till kronisk hyperurikemi.
• Urat är slutprodukten i purinnedbrytningen hos människan, eftersom vi (till skillnad från de flesta andra däggdjur) förlorat urikas under evolutionen och därmed inte kan bryta ner urat vidare till det lättlösliga allantoinet. Gikt är alltså en direkt konsekvens av en evolutionär genförlust.
• Löslighetsgränsen är ~360–400 µmol/L vid 37 °C — och den sjunker vid lägre temperatur och lägre pH. Detta enda faktum förklarar både varför gikt drabbar MTP I (podager) och andra perifera, kalla leder, och varför attacker ofta börjar nattetid.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Hyperurikemins två orsaksgrupper:
  • Nedsatt utsöndring (~90 % av fallen) — njurarna hanterar ~70 % av urateliminationen. Genetisk variation i uratransportörerna URAT1 (SLC22A12), GLUT9 (SLC2A9) och ABCG2 förklarar en stor del av populationsvariationen (GWAS-fynd). Förvärvat: njursvikt, diuretika (tiazid och loop), lågdos ASA, ciklosporin, takrolimus, pyrazinamid, laktatacidos, ketoacidos, dehydrering, alkohol.
  • Ökad produktion (~10 %) — hög purinomsättning: myeloproliferativ sjukdom, hemolys, psoriasis, Tumörlyssyndrom, samt sällsynta enzymdefekter (HGPRT-brist = Lesch-Nyhan, PRPP-syntetas-överaktivitet) och glykogenos typ I.
  • Kost och dryck bidrar men förklarar mindre än man traditionellt trott: rött kött, inälvsmat, skaldjur, öl (både purin och alkohol), sprit och fruktos (fruktosmetabolismen förbrukar ATP → ökar purinnedbrytning). Vin i måttlig mängd har svagare effekt, och kaffe samt magra mejeriprodukter är svagt skyddande.
• Den akuta inflammationen är ett skolexempel på inflammasomaktivering:
  • Uratkristallen fagocyteras av makrofagen → skadar fagolysosomen → aktiverar NLRP3-inflammasomen → kaspas-1 klyver pro-IL-1β → IL-1β frisätts → massiv neutrofilrekrytering, vasodilatation, smärta.
  • Detta förklarar varför IL-1-hämmare (anakinra, kanakinumab) fungerar vid gikt som inte tolererar övriga behandlingar, och kopplar gikt till hela familjen av autoinflammatoriska sjukdomar.
  • Attacken är självbegränsande (5–14 dygn) genom att makrofager polariseras till en antiinflammatorisk fenotyp och kristallerna kläs in i apolipoprotein — därav den karakteristiska anamnesen “det gick över av sig självt”.
• Kroniska stadier: interkritisk fas (asymtomatisk men fortsatt kristalldeposition), kronisk tofös gikt med tofi (granulomatösa kristallansamlingar i öron, olecranon, achillessena, fingrar) och destruktiv artropati med “overhanging edge”-erosioner på röntgen.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Akut monoartrit med extremt snabbt insättande (timmar), rodnad, värme, svullnad, uttalad palpationssmärta — ofta MTP I, men även fotled, knä, hand, olecranonbursa. Feber och CRP-stegring är vanligt.
• Diagnostik: ledpunktion med polarisationsmikroskopi är gold standard — nålformade, negativt birefringenta kristaller (gult när parallellt med kompensatorns axel). Jämför Pyrofosfatartrit (CPPD/pseudogikt): romboida, positivt birefringenta kristaller, oftare knä och handled, kondrokalcinos på röntgen.
  • Urat i serum under attacken kan vara normalt (upp till en tredjedel) eftersom akutfasreaktionen ökar urinsyrautsöndringen — ett normalt urat utesluter alltså inte gikt, och detta är den vanligaste diagnostiska fällan. Mät om 2–4 veckor efter attacken.
  • Septisk artrit måste alltid uteslutas — den kliniska bilden är identisk, och de kan förekomma samtidigt. Odla alltid ledvätskan, räkna leukocyter.
  • Ultraljud (“double contour sign”) och dual-energy-DT kan påvisa depositioner icke-invasivt.
• Behandling av akut attack (starta tidigt, valet styrs av komorbiditet):
  • NSAID i full dos — undvik vid njursvikt, hjärtsvikt, ulcus, antikoagulation.
  • Kolchicin — låg dos (1 mg följt av 0,5 mg) är lika effektivt och betydligt mindre toxiskt än de gamla höga doserna. Hämmar mikrotubuli och därmed neutrofilmigration och inflammasomfunktion. Dosjustera vid njur- och leversvikt och akta interaktioner med CYP3A4-hämmare (klaritromycin, azoler) och P-gp-hämmare (ciklosporin, verapamil) — risk för livshotande toxicitet. Diarré är dosbegränsande.
  • Kortikosteroider — prednisolon 30–35 mg i 5 dygn, eller intraartikulär injektion vid monoartrit; förstahandsval vid njursvikt.
  • IL-1-hämmare i refraktära fall.
• Uratsänkande behandling (ULT) — förebyggande, ska erbjudas vid återkommande attacker, tofi, uratsten, artropati eller kronisk njursjukdom:
  • Allopurinol förstahandsval: xantinoxidashämmare, starta lågt (100 mg, 50 mg vid njursvikt) och titrera mot målvärde, inte mot fast dos. Målvärde urat <360 µmol/L, och <300 µmol/L vid tofi eller svår sjukdom (kristallerna löses upp först under löslighetsgränsen).
  • Febuxostat vid allopurinolintolerans (icke-purinbaserad xantinoxidashämmare; kardiovaskulär säkerhetsdiskussion efter CARES-studien).
  • Probenecid (urikosurikum, hämmar URAT1) — inte vid uratsten eller njursvikt.
  • Peglotikas (rekombinant urikas) vid svår tofös refraktär gikt — ger effektivt det enzym evolutionen tog ifrån oss.
  • Antiinflammatorisk profylax med lågdos kolchicin eller NSAID under de första 3–6 månaderna av ULT, eftersom mobilisering av kristaller utlöser attacker i inledningen. Att inte ge profylax — eller att avbryta allopurinol vid en attack — är den vanligaste orsaken till att patienten slutar med behandlingen. Pågående ULT ska aldrig avbrytas under en attack.
  • HLA-B*58:01 ökar risken för allopurinolinducerad SJS/TEN, särskilt i han-kinesisk, thailändsk och koreansk population — se Farmakogenetik.
• Komorbiditet: gikt är starkt associerad med Metabola syndromet, Hypertoni, Obesitas, kronisk njursjukdom och kardiovaskulär sjukdom. En giktdiagnos ska därför alltid följas av en kardiometabol genomgång. Losartan och SGLT2-hämmare sänker urat och kan väljas när blodtryck respektive diabetes ändå ska behandlas.
• Allopurinol + Azatioprin = livshotande pancytopeni — den viktigaste interaktionen att komma ihåg i detta ämne.

Klinisk pärla

Gikt är en kristalliseringssjukdom, inte en smärtsjukdom. Symtomen kommer och går, men depositionen fortsätter i tysthet mellan attackerna. Det är därför behandlingsmålet är ett laboratorievärde under löslighetsgränsen, inte “attackfrihet”.

Tenta-fokus

Nålformade, negativt birefringenta kristaller (CPPD: romboida, positivt). Normalt S-urat utesluter inte gikt. Uteslut alltid septisk artrit. Målvärde <360 µmol/L (<300 vid tofi) och titrera allopurinol mot värdet. Ge antiinflammatorisk profylax de första 3–6 månaderna. Avbryt aldrig pågående uratsänkande behandling under en attack. Mekanism: uratkristall → NLRP3-inflammasom → IL-1β.

Kopplingar

Relaterat: Allopurinol, Azatioprin, NLRP3, Metabola syndromet, Hypertoni, Obesitas, Tumörlyssyndrom, Kortikosteroider, Farmakogenetik, Pyrofosfatartrit