NETos

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Programmerad celldöd hos Neutrofiler med utslungning av DNA-nät
Produkt	Neutrophil extracellular traps — kromatin + Histoner + granulaproteiner
Nyckelenzym	PAD4 (histoncitrullinering), NADPH-oxidas, Neutrofilelastas, Myeloperoxidas
Funktion	Fångar och dödar extracellulära mikrober
Baksida	Driver SLE, ANCA-vaskulit, Immunotrombos och ARDS

Vad är det?

• NETos är en distinkt form av celldöd där neutrofilen dekondenserar sitt kromatin och slungar ut det som ett extracellulärt nät.
• Nätet består av DNA-trådar dekorerade med histoner, Myeloperoxidas (MPO), Neutrofilelastas (NE), Defensiner, laktoferrin och Kalprotektin.
• Beskrevs 2004 och har blivit central för att förstå både antimikrobiellt försvar och autoimmun/trombotisk sjukdom.

Mekanism

• Stimuli: LPS, IL-8, PMA, aktiverade Trombocyter, immunkomplex, kolesterolkristaller, hyperglykemi.
• Suicidal (klassisk) NETos:
  • NADPH-oxidas genererar reaktiva syreradikaler.
  • MPO och NE translokerar från azurofila granula till kärnan.
  • NE klyver histon H1 och linkerhistoner; PAD4 citrullinerar arginin i histoner H3/H4 → laddningen neutraliseras → kromatinet dekondenserar.
  • Kärnmembran och plasmamembran bryts → nätet slungas ut och cellen dör (tar 2–4 h).
• Vital NETos: nätet frisätts via vesikulär transport utan att cellen dör; neutrofilen behåller fagocytosförmåga. Ses särskilt vid Staphylococcus aureus och gramnegativ sepsis.

Funktion i infektionsförsvaret

• Fysisk fångst hindrar spridning av bakterier, svamphyfer (för stora för Fagocytos) och parasiter.
• Hög lokal koncentration av antimikrobiella proteiner dödar de fångade mikroberna.
• Vissa patogener har motmedel: Streptococcus pyogenes och Staphylococcus aureus producerar DNaser som klyver näten; kapselbildning minskar bindning.

Patologisk roll

Sjukdom	Mekanism
SLE	Bristande DNase I-aktivitet → kvarstående NET → källa till anti-dsDNA
ANCA-vaskulit	NET exponerar MPO och PR3 → autoantikroppar → förstärkt NETos
Immunotrombos / DVT	NET utgör ställning för trombocyter och von Willebrand-faktor; histoner aktiverar FXII
ARDS och svår COVID-19	NET i alveoler ger mikrotromber och barriärskada
Cystisk fibros	NET-DNA gör sputum segt — grunden för Dornas alfa-behandling
Cancer	NET fångar cirkulerande tumörceller och främjar metastasering
Preeklampsi, Gikt, Ateroskleros	NET i placenta, uratkristallinducerad NETos, plackinstabilitet

Terapeutiska angreppspunkter

• Dornas alfa (rekombinant DNase I) inhaleras vid cystisk fibros och bryter ned NET-DNA.
• PAD4-hämmare, NE-hämmare och anti-histonstrategier är under klinisk utveckling.
• Hydroxiklorokin och typ I-interferonblockad påverkar NET-driven autoimmunitet vid SLE.

Klinisk pärla

Dornas alfa är NET-biologi i praktiken: enzymet klyver det extracellulära DNA som gör sputum vid cystisk fibros trögflytande, vilket förbättrar FEV1 och minskar exacerbationer. Det är alltså inte slem i sig som är problemet utan neutrofilernas DNA.

Tenta-fokus

NETos skiljer sig från Apoptos (membranet intakt, ingen inflammation) och från Nekros (oreglerad). NETos är reglerad men proinflammatorisk och kräver PAD4-medierad histoncitrullinering. Kopplingen citrullinering → Anti-CCP-antikroppar vid Reumatoid artrit är en favoritfråga.

Kopplingar

• Neutrofiler — cellen som utför processen
• PAD4 — nyckelenzymet för kromatindekondensering
• SLE — prototypisk NET-driven autoimmunitet
• Immunotrombos — länken mellan infektion och koagulation