Defensiner
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1
Vad är det?
- Familj av små, katjoniska antimikrobiella peptider (ca 18–45 aminosyror) med tre disulfidbryggor, som utgör en central del av det medfödda immunförsvaret.
- Delas hos människa i α-defensiner och β-defensiner (θ-defensiner är hos människa en pseudogen).
Varför är det viktigt / Mekanism
Verkningsmekanismen är elektrostatisk och strukturell, inte enzymatisk: den positivt laddade peptiden dras till mikrobmembranets negativt laddade fosfolipider (lipopolysackarid, lipoteikonsyra, fosfatidylglycerol). Den amfipatiska strukturen tillåter sedan insättning i membranet och bildning av porer → depolarisation, läckage och celldöd. Däggdjursmembran är rika på kolesterol och har mest neutrala fosfolipider utåt — därför är selektiviteten för mikrober hög.
| α-defensiner | β-defensiner | |
|---|---|---|
| HNP 1–4 | Neutrofilers azurofila granula — bidrar till syreoberoende dödande i fagolysosomen | — |
| HD5, HD6 | Panethceller i tunntarmens kryptor — formar mikrobiotan och skyddar tarmstamcellerna | — |
| hBD1 | — | Konstitutivt i epitel (hud, njure, luftvägar) |
| hBD2, hBD3 | — | Inducerbara av NF-κB efter TLR-signalering, IL-1 och IL-17 |
- Bredspektrum: grampositiva och gramnegativa bakterier, svamp, och höljeförsedda virus (bland annat HIV).
- Immunmodulerande: defensiner är kemotaktiska för omogna dendritiska celler och minnes-T-celler via CCR6 — de fungerar alltså som en brygga mellan det medfödda och det adaptiva immunförsvaret.
- Verkar tillsammans med cathelicidin (LL-37), lysozym och laktoferrin.
Klinisk relevans & Diagnostik
- Kliniska kopplingar:
| Tillstånd | Defensinrubbning |
|---|---|
| Crohns sjukdom i ileum | Nedsatt HD5/HD6 från Panethceller, kopplat till NOD2-mutation → nedsatt bakteriell kontroll i kryptan |
| Psoriasis | Kraftigt uppreglerade hBD2/hBD3 (drivet av IL-17) → psoriasisplack blir sällan infekterade trots skadad barriär |
| Atopisk dermatit | Nedreglerade av IL-4/IL-13 → kolonisation med Staphylococcus aureus hos > 90 % |
| Cystisk fibros | Hög saltkoncentration i luftvägssekretet inaktiverar defensiner (de är saltkänsliga) → Pseudomonas-kolonisation |
| Specifik granulabrist | Avsaknad av neutrofila granula inkl. defensiner → återkommande bakteriella infektioner |
- Bakteriell resistens förekommer: modifiering av lipid A med aminoarabinos (PhoP/PhoQ-systemet hos Salmonella), kapsel och proteaser.
- Defensiner har utforskats som mall för nya antibiotika, men systemisk toxicitet och kostnad har begränsat den kliniska utvecklingen.
Tenta-fokus
Psoriasis och atopiskt eksem är varandras spegelbild vad gäller defensiner. IL-17 uppreglerar dem (psoriasis, sällan infekterat), IL-4/IL-13 nedreglerar dem (eksem, ständigt koloniserat av S. aureus). Detta förklarar en klinisk observation med ren molekylär logik.
Klinisk pärla
Att defensiner är saltkänsliga är en av de mest eleganta förklaringarna till infektionsbenägenheten vid cystisk fibros — CFTR-defekten gör luftvägsvätskan salthaltig och slår därmed ut det lokala kemiska försvaret.
Klinisk pärla
Panethcellen är tarmens defensinfabrik och sitter i kryptbotten intill stamcellerna. Att NOD2-mutationer (den starkaste genetiska riskfaktorn för ileal Crohn) drabbar just Panethcellsfunktionen kopplar samman genetik, mikrobiota och sjukdomslokal.
Kopplingar
Relaterat: Basvetenskap 5 Moment 1, Medfödd immunitet, Neutrofil, Panethceller, Crohns sjukdom, Keratinocyt, Atopisk dermatit