Fagolysosom

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Fagolysosom är den vakuol som bildas när en Fagosom fusionerar med en Lysosom inne i en Fagocyt.
• Utgör den slutliga nedbrytningskammaren i fagocytosprocessen och en central del av det medfödda immunförsvaret.
• Finns i Makrofager, Neutrofiler och Dendritiska celler.

Bildning och mognad

• Fagocyten känner igen mikroben via Mönsterigenkänningsreceptorer eller opsoniner (IgG via Fc-receptor, C3b via Komplementreceptor).
• Aktinfilament driver membranutskott som omsluter partikeln → Fagosom.
• Fagosomen mognar stegvis genom utbyte av Rab5 mot Rab7 och rekrytering av LAMP1/LAMP2.
• Fusion med Lysosom ger fagolysosomen med surt pH (4,5–5) upprätthållet av V-ATPas.

Avdödningsmekanismer

• Syreberoende: NADPH-oxidas genererar Superoxid i Oxidativ burst; Myeloperoxidas omvandlar Väteperoxid och klorid till Hypoklorsyra.
• Kvävemedierad: iNOS bildar Kväveoxid och Peroxynitrit, viktigt i makrofager.
• Syreoberoende: Defensiner, Laktoferrin (järnsvält), Lysozym (bryter Peptidoglykan), Katepsiner, Proteaser och Lipaser.
• Surt pH aktiverar hydrolaserna och är i sig hämmande för mikrobiell tillväxt.
• Nedbrutna peptider laddas på MHC klass II och presenteras för CD4-positiva T-celler.

Mikrobiell sabotage

• Blockerad fagosom-lysosomfusion: Mycobacterium tuberculosis (via Cordfaktor och ManLAM), Legionella pneumophila (bildar en ER-derived replikationsvakuol), Chlamydia trachomatis (inklusionen undviker fusion), Toxoplasma gondii (parasitofor vakuol utan värdmembranmarkörer).
• Flykt till Cytoplasma: Listeria monocytogenes med Listeriolysin O, Shigella och Rickettsia lyserar fagosomen och replikerar fritt i cytosolen.
• Motstånd mot avdödning: Salmonella överlever i Salmonella-containing vacuole; Cryptococcus neoformans skyddas av Kapsel och Melanin; Staphylococcus aureus neutraliserar ROS med Kataláss och Stafyloxantin.
• Konsekvensen är Intracellulär överlevnad, kroniska infektioner och krav på Cellmedierad immunitet för kontroll.

Sjukdomar med defekt fagolysosom

• Kronisk granulomatös sjukdom (CGD): defekt NADPH-oxidas → återkommande infektioner med katalaspositiva mikrober (Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, Nocardia, Aspergillus).
• Chediak-Higashis syndrom: defekt LYST-gen → nedsatt fagosom-lysosomfusion, jättegranula, Okulokutan albinism, neuropati.
• Myeloperoxidasbrist: oftast mild, ökad risk för Candida-infektion.
• Lysosomala inlagringssjukdomar påverkar också fagocytfunktionen.

Klinisk pärla

Återkommande abscesser med katalaspositiva bakterier och Aspergillus hos ett barn ska leda till Nitroblå tetrazolium-test eller DHR-test för Kronisk granulomatös sjukdom. Profylax med Trimetoprim-sulfametoxazol, Itrakonazol och Interferon-gamma minskar infektionsfrekvensen dramatiskt.

Tenta-fokus

Lär dig de tre överlevnadsstrategierna med exempel: (1) blockera fusion — Mycobacterium tuberculosis, Legionella; (2) fly till cytosolen — Listeria monocytogenes via Listeriolysin O; (3) tåla miljön — Salmonella, Coxiella burnetii (som till och med kräver surt pH för att replikera).

Kopplingar

• Fagocytos — processen fagolysosomen avslutar
• Oxidativ burst — huvudsaklig avdödningsmekanism
• Cordfaktor — mykobakteriell blockad av fusionen
• Listeriolysin O — verktyg för cytosolflykt
• Kronisk granulomatös sjukdom — kliniskt bortfall av funktionen
• MHC klass II — kopplingen till adaptiv immunitet