Aspergillus

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Svamp · mögelsvamp (filamentös) · miljösvamp · opportunist

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Svamp (eukaryot), filamentös mögelsvamp, ascomycet
Genom	~29 Mb, 8 kromosomer, ~9 900 gener (A. fumigatus)
Morfologi	Septerade hyfer, 3–6 µm breda, med regelbunden dikotom förgrening i 45° vinkel
Cellvägg	Kitin, β-1,3-glukan, galaktomannan — galaktomannan är den diagnostiska markören
Cellmembran	Ergosterol
Sporform	Konidier (asexuella sporer) i kedjor från en konidiofor med vesikel och fialider
Odling	Sabouraud, växer på 2–5 dygn; A. fumigatus termotolerant, växer vid 50 °C
Arter	A. fumigatus (>80 % av invasiva fall), A. flavus (aflatoxin, sinuit, hud), A. niger (otomykos), A. terreus (intrinsiskt amfotericin B-resistent), A. nidulans (CGD)
Reservoar	Miljön — jord, kompost, ruttnande växtmaterial, byggdamm, ventilationssystem
Vektor	Ingen
Smittväg	Inhalation av konidier (2–3 µm — når alveolerna)
Inkubationstid	Dagar till veckor vid invasiv sjukdom
R₀	Ingen person-till-person-smitta
Geografi	Global; vi andas in hundratals till tusentals konidier dagligen
Målorgan	Lunga (primärt), bihålor, CNS, hud, hjärtklaff, öga
Mortalitet	Invasiv aspergillos 40–60 %; CNS-aspergillos >80 %
Anmälningspliktig	Nej

Vad är agenset?

• Aspergillus är ett släkte av filamentösa mögelsvampar (ascomyceter) som växer som septerade hyfer — parallellväggiga trådar med tvärväggar. Förgreningen sker regelbundet i ungefär 45 graders vinkel, ett mikroskopiskt kännetecken som är avgörande för att skilja aspergillos från mukormykos, vars hyfer är breda, bandliknande, oseptade och förgrenar sig i 90 grader.
• Svampen förökar sig asexuellt genom konidier som avsnörs i kedjor från fialider på en svullen vesikel längst upp på en konidiofor. Strukturen liknar en aspergill (vigvattenstänkare) — därav namnet.
• Konidierna är bara 2–3 µm i diameter, vilket gör att de passerar hela vägen ned i alveolerna vid inandning. En människa andas in hundratals till tusentals konidier per dygn utan att bli sjuk — den intakta mukociliära transporten och alveolarmakrofagerna eliminerar dem.
• A. fumigatus dominerar bland invasiva infektioner. Dess särskilda framgång beror på liten konidiestorlek, termotolerans (växer vid 37 °C och upp till 50 °C, till skillnad från de flesta miljösvampar), hydrofob ytbeläggning (RodA-hydrofobin) som gör konidien immunologiskt “osynlig”, samt en bred metabolisk kapacitet.
• Galaktomannan i cellväggen frisätts under hyftillväxt och är grunden för det viktigaste diagnostiska testet.

Epidemiologi

• Exponeringen är universell — svampen finns överallt där organiskt material bryts ned. Sjukdom uppstår helt av värdfaktorer, inte av exponeringsdos (utom vid massiv exponering).
• Invasiv aspergillos drabbar framför allt:
  • Långvarig och djup neutropeni (<0,5 × 10⁹/l i mer än 10 dygn) — akut leukemi, induktionsbehandling, aplastisk anemi. Den klassiska riskgruppen.
  • Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation, särskilt vid GvHD och högdos steroider — här är risken störst efter att neutrofilerna återkommit, eftersom det är den steroidinducerade makrofag- och T-cellsdysfunktionen som är avgörande.
  • Organtransplantation, framför allt lungtransplantation (incidens 3–14 %).
  • Högdos kortikosteroider — steroider hämmar makrofagernas förmåga att döda konidier och neutrofilernas hyfdödande.
  • Kronisk granulomatös sjukdom (CGD) — defekt NADPH-oxidas; A. nidulans är närmast specifik för denna grupp.
  • Avancerad HIV, ibrutinib och andra BTK-hämmare, Levercirros, KOL med steroidbehandling.
  • Svår influensa (IAPA) och svår COVID-19 (CAPA) — virusinducerad epitelskada gör även immunkompetenta intensivvårdspatienter mottagliga; incidens 10–25 % vid svår influensa. Detta är ett viktigt modernt tillskott.
• Nosokomiala utbrott kopplade till byggnation och renovering på sjukhus är väldokumenterade — därför krävs HEPA-filtrerad luft och övertryck på hematologiska avdelningar.
• Azolresistens hos A. fumigatus ökar snabbt, framför allt i Nederländerna, Storbritannien, Danmark och Indien. Den drivs till stor del av azolfungicider i jordbruket (tebukonazol, difenokonazol) och yttrar sig som TR34/L98H- och TR46/Y121F/T289A-mutationer i cyp51A. Detta innebär att patienter kan smittas av en redan resistent stam från miljön utan att någonsin ha fått azolbehandling.

Smittvägar och smittsamhet

• Inhalation av konidier — den helt dominerande vägen. Konidierna deponeras i bihålor och alveoler.
• Direkt inokulation i hud — brännskador, katetrar, ockluderande förband, kirurgi.
• Ingestion av kontaminerad föda — betydelselöst för infektion men relevant för aflatoxinexponering (A. flavus på jordnötter och spannmål, en av världens starkaste kända hepatocarcinogener som ger Hepatocellulär cancer via p53-mutation i kodon 249, i synergi med Hepatit B-virus).
• Ingen smitta människa–människa.
• Ingen vektor.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

Värdförsvaret i tre linjer:

1. Mukociliär clearance avlägsnar de flesta konidier.
2. Alveolarmakrofager fagocyterar och dödar vilande och svällande konidier. Kortikosteroider slår ut detta steg.
3. Neutrofiler attackerar hyferna extracellulärt med NETs, oxidativ burst och laktoferrin (järnsekvestrering). Neutropeni och CGD slår ut detta steg.

Sjukdomsformerna följer direkt av vilken försvarslinje som brister och hur immunsvaret ser ut:

• Kraftigt överdrivet immunsvar (Th2/IgE) → ABPA — ingen invasion, allt är allergi.
• Preexisterande kavitet, normalt immunförsvar → aspergillom — svampen växer i hålrummet utan att invadera.
• Lätt nedsatt immunförsvar + strukturell lungsjukdom → kronisk pulmonell aspergillos — långsam, lokal invasion över månader.
• Neutropeni eller steroider → invasiv aspergillos — snabb angioinvasion.

Invasiv aspergillos i detalj:

• Konidierna gror till hyfer som penetrerar alveolarepitelet.
• Angioinvasion är kännetecknet: hyferna växer in i och genom blodkärlsväggar, vilket ger trombos, hemorragisk infarkt och koagulativ nekros. Detta förklarar:
  • “Halo sign” på DT — en nodulus omgiven av mattglas, som motsvarar blödning runt en infarkt. Ses framför allt tidigt hos neutropena patienter.
  • “Air crescent sign” — en luftskära som uppstår när nekrotisk vävnad retraherar. Kommer senare, när neutrofilerna återvänder, och är ett gott prognostiskt tecken.
  • Hemoptys, ibland massiv.
• Hematogen spridning till hjärna (mortalitet >80 %), hud, njure, sköldkörtel, hjärtklaff, öga.
• Direkt invasion från bihålor genom benet till orbita och skallbas — särskilt A. flavus.

Virulensfaktorer

• Konidiestorlek 2–3 µm — når alveolerna.
• RodA-hydrofobin — ett rodletlager på den vilande konidiens yta som maskerar β-glukan och andra PAMPs, så att konidien inte känns igen av Dectin-1 och inte utlöser inflammation. Först när konidien sväller exponeras β-glukan.
• Melanin (DHN-melanin, pksP) — avväpnar reaktiva syreradikaler, hämmar apoptos i värdcellen och blockerar fagosom–lysosomfusion.
• Termotolerans — tillväxt vid 37–50 °C.
• Gliotoxin — ett epipolytiodioxopiperazin-mykotoxin som inducerar apoptos i neutrofiler och makrofager, hämmar NADPH-oxidas och blockerar NF-κB. Den viktigaste sekreterade virulensfaktorn.
• Sideroforer (fusarinin C, ferrikrocin) — järnupptag i konkurrens med värdens laktoferrin och transferrin; essentiella för virulens.
• Proteaser (elastas, Alp1, aspergillopepsin) — degraderar elastin, kollagen och surfaktantprotein; bidrar även till allergen aktivitet.
• Fosfolipaser och katalaser.
• Angioinvasiv tillväxt och trombosinduktion.
• cyp51A-mutationer (TR34/L98H) — azolresistens förvärvad i miljön.

Symtom och klinisk bild

1. Allergisk bronkopulmonell aspergillos (ABPA)

• Drabbar 2–15 % av patienter med Cystisk fibros och 1–2 % av patienter med Astma.
• Ren överkänslighetsreaktion (typ I och typ III) — ingen invasion.
• Svårbehandlad astma, bruna slemproppar som hostas upp, feber, flyktiga lunginfiltrat, och på sikt centrala bronkiektasier (typiskt övre lober).
• Diagnoskriterier: totalt IgE >1 000 IU/ml, specifikt IgE och IgG mot A. fumigatus, eosinofili, positivt pricktest, centrala bronkiektasier.
• Behandling: systemiska kortikosteroider (grundbulten) + itrakonazol eller vorikonazol som steroidsparande; omalizumab i utvalda fall.

2. Aspergillom (svampboll, mycetom)

• Kolonisation av en preexisterande kavitet — efter Tuberkulos, sarkoidos, emfysembulla, bronkiektasi.
• En rörlig boll av sammanvävda hyfer, fibrin och detritus. “Monod sign” — luft runt bollen som ändrar läge när patienten vänder sig.
• Ofta asymtomatisk; hemoptys hos 50–90 %, som kan bli livshotande.
• Behandling: kirurgi vid massiv hemoptys; bronkialartärembolisering akut; antimykotika har begränsad effekt eftersom svampen inte invaderar vävnad.

3. Kronisk pulmonell aspergillos (CPA)

• Hos patienter med lätt nedsatt immunförsvar och strukturell lungsjukdom (KOL, tidigare TB, sarkoidos).
• Månader till år av hosta, viktnedgång, trötthet, hemoptys; progredierande kaviteter och pleuraförtjockning.
• Diagnos: radiologisk progression >3 månader + positiv Aspergillus-IgG (precipiterande antikroppar).
• Behandling: långvarig peroral azolbehandling (itrakonazol eller vorikonazol) i minst 6 månader, ofta livslångt.

4. Invasiv aspergillos (IA)

• Feber som inte svarar på bredspektrumantibiotika hos en neutropen patient — ofta det enda tidiga tecknet.
• Pleuritisk bröstsmärta (motsvarar lunginfarkt), torrhosta, dyspné, hemoptys.
• DT thorax: noduli med halo sign, kaviterande lesioner, kilformade pleuranära förtätningar, senare air crescent sign.
• Trakeobronkit hos lungtransplanterade och HIV-patienter — plack och ulcerationer i luftvägarna, med risk för anastomosdehiscens efter lungtransplantation.
• Invasiv sinuit — ansiktssmärta, nästäppa, svarta nekrotiska förändringar; kan växa till orbita och CNS.
• CNS-aspergillos: multipla abscesser eller infarkter, kramper, fokala bortfall, mykotiskt aneurysm. Mortalitet >80 %.
• Kutan aspergillos: nekrotiska sår med svart eschar, antingen primärt inokulerade eller som metastatiska embolier.
• Endokardit — stora vegetationer, hög embolirisk, blododling nästan alltid negativ.

5. Otomykos (A. niger) — kliande, fyllt hörselgång med karakteristiskt svartprickigt “fuktigt tidningspapper”-utseende. Behandlas med rengöring och lokala medel.

Tenta-fokus

Skilj aspergillos från mukormykos mikroskopiskt — det avgör behandlingen:

• Aspergillus: smala (3–6 µm), septerade hyfer med regelbunden dikotom förgrening i 45°. Galaktomannan positiv, β-D-glukan positiv. Behandlas med Vorikonazol.
• Mucorales: breda (6–25 µm), bandliknande, oseptade (coenocytiska) hyfer med oregelbunden förgrening i 90°. Galaktomannan NEGATIV, β-D-glukan NEGATIV. Behandlas med liposomalt Amfotericin B eller isavukonazol — vorikonazol har ingen effekt. Kom också ihåg de radiologiska tecknen och deras tidsförlopp: halo sign tidigt vid neutropeni, air crescent sign sent när neutrofilerna återvänder.

Klinisk pärla

Galaktomannan i BAL har betydligt högre sensitivitet än i serum (~85–90 % mot ~60–70 %), särskilt hos icke-neutropena patienter och hos dem som får antimykotisk profylax. Kom ihåg de klassiska falskt positiva orsakerna: piperacillin-tazobaktam och amoxicillin-klavulansyra (numera mindre problem med moderna beredningar), Plasmalyte-vätska, korsreaktion med Histoplasma och Fusarium, samt kolonisation hos lungtransplanterade. Ett enstaka lågt positivt värde ska alltid konfirmeras.

Diagnostik

• DT thorax med hög upplösning — halo sign, air crescent sign, noduli, kaviteter.
• Galaktomannan-antigen (GM, ELISA) i serum och särskilt i BAL-vätska. Index ≥0,5 i serum eller ≥1,0 i BAL är positivt.
• β-D-glukan — panfungal, positiv vid aspergillos men negativ vid mukormykos och kryptokockos.
• Aspergillus-PCR på blod, serum eller BAL — allt mer använd, ingår nu i EORTC/MSG-kriterierna; kan även påvisa cyp51A-resistensmutationer direkt.
• Direktmikroskopi (calcofluor white) och histopatologi (Grocott/GMS-silverfärgning, PAS) på biopsi — påvisad vävnadsinvasion är “proven” aspergillos.
• Odling — låg sensitivitet (30–50 %) men nödvändig för artbestämning och resistensbestämning.
• Blododling är nästan alltid negativ, även vid disseminerad sjukdom — ett viktigt och kontraintuitivt faktum (Aspergillus släpper inte ut hyfer i blodet i odlingsbar form).
• Aspergillus-specifikt IgG vid kronisk pulmonell aspergillos; IgE och totalt IgE vid ABPA.
• Diagnosen graderas som proven (histologi/odling från steril vävnad), probable (värdfaktor + klinisk/radiologisk bild + mykologiskt bevis) eller possible enligt EORTC/MSG.

Behandling och profylax

• Vorikonazol är förstahandsval vid invasiv aspergillos och har visats överlägset amfotericin B i mortalitet. Kräver koncentrationsbestämning (TDM) på grund av icke-linjär farmakokinetik och CYP2C19-polymorfism. Biverkningar: övergående synrubbningar och ljusfenomen, hallucinationer, levertoxicitet, fototoxicitet och ökad risk för skivepitelcancer vid långtidsbehandling, periostit.
• Isavukonazol — likvärdig effekt, färre biverkningar och interaktioner, ingen TDM behövs rutinmässigt. Täcker även Mucorales.
• Liposomalt Amfotericin B — alternativ vid azolresistens, azolintolerans eller när mukormykos inte kan uteslutas. OBS: A. terreus är intrinsiskt resistent mot amfotericin B.
• Ekinokandiner (kaspofungin) — endast fungistatiska mot Aspergillus (de hämmar hyfspetsens tillväxt men dödar inte); används som andrahandsval eller i kombination. Kombinationen vorikonazol + anidulafungin har visat en trend mot bättre överlevnad vid GM-positiv sjukdom.
• Posakonazol — profylax och salvage.
• Behandlingstid: minst 6–12 veckor, och alltid tills immunsuppressionen hävts och lesionerna gått i regress.
• Kirurgi vid lesion nära stora kärl, vid massiv hemoptys, vid CNS-lesion och vid invasiv sinuit.
• Reduktion av immunsuppression och G-CSF vid neutropeni är centralt.
• Profylax:
  • Posakonazol till patienter med långvarig neutropeni (AML/MDS-induktion) och vid GvHD — visad mortalitetsminskning.
  • HEPA-filtrerad luft med övertryck på hematologiska avdelningar; särskilda försiktighetsåtgärder vid sjukhusbyggnation.
  • Råd till riskpatienter: undvik kompost, trädgårdsarbete, rivning, hö och ombyggnadsdamm.
• Inget vaccin finns.

Kopplingar

Relaterat: Svampar, Mögelsvamp, Mucorales, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Vorikonazol, Amfotericin B, Ekinokandiner, Neutropeni, Kronisk granulomatös sjukdom, Aflatoxin, Astma, Cystisk fibros, Opportunistisk infektion, Modul 3 - Luftvägs- och hudinfektioner & barnsjukdomar