CuraKI

Lanosterol 14-alfa-demetylas

Lanosterol 14-alfa-demetylas

Kurs: Basvetenskap 6

TypCytokrom P450-enzym (CYP51), hem-innehållande monooxygenas
FunktionDemetylerar Lanosterol i C14-position — nyckelsteg i Ergosterolsyntesen
LokalisationEndoplasmatiskt retikulum hos svampar; motsvarande CYP51A1 hos människa
HämmareAlla azolantimykotika — Flukonazol, Vorikonazol, Itrakonazol, Posakonazol, Isavukonazol
Gen hos svampERG11 (jäst) / CYP51A (Aspergillus)
ResistensERG11/CYP51A-mutationer, överuttryck, effluxpumpar

Vad är det?

  • Lanosterol 14-α-demetylas (CYP51, hos jäst kodat av ERG11) katalyserar det hastighetsbegränsande steget i svampens Ergosterolsyntes.
  • Ergosterol är svampcellmembranets huvudsakliga sterol och motsvarar funktionellt Kolesterol i däggdjursmembran — det reglerar membranfluiditet, permeabilitet och funktionen hos membranbundna enzymer.
  • Enzymet är det viktigaste målet för antimykotisk terapi och angreppspunkten för hela azolklassen.

Verkningsmekanism för azoler

  • Azolens triazol- eller imidazolring binder med en kvävatom till hemjärnet i enzymets aktiva säte, vilket blockerar syreaktiveringen och därmed demetyleringen.
  • Följd 1: Ergosterol tar slut → membranet blir instabilt och membranbundna enzymer fungerar sämre.
  • Följd 2: 14-α-metylerade steroler (t.ex. 14-metylergosta-8,24-dien-3,6-diol) ackumuleras och är direkt membrantoxiska.
  • Nettoeffekten är fungistatisk mot Candida men fungicid mot Aspergillus — en klinisk viktig skillnad.
  • Amfotericin B och nystatin binder däremot färdigbildat ergosterol och bildar porer; echinokandiner hämmar 1,3-β-D-glukansyntas i cellväggen. Tre olika angreppspunkter.
LäkemedelsklassMålEffekt
AzolerCYP51 (lanosterol 14-α-demetylas)Hämmar ergosterolsyntes
Polyener (Amfotericin B)Ergosterol i membranetPorbildning, fungicid
Echinokandiner1,3-β-D-glukansyntasCellväggsdefekt
FlucytosinRNA/DNA-syntes via 5-FUAntimetabolit
TerbinafinSkvalenepoxidasTidigare steg i samma väg

Selektivitet och interaktioner

  • Svampens CYP51 hämmas vid mycket lägre koncentrationer än människans CYP51A1 — men azolerna hämmar även andra humana P450-enzymer, särskilt CYP3A4, CYP2C9 och CYP2C19.
  • Detta ger azolklassen dess ökända interaktionsprofil: förhöjda nivåer av Warfarin, Ciklosporin, Takrolimus, statiner, Midazolam och många cytostatika.
  • Ketokonazol hämmar dessutom humana CYP17 och CYP11B1 → hämmad steroidogenes med Gynekomasti och binjurebarksvikt; därför i praktiken utmönstrat systemiskt.
  • Azoler är teratogena i höga doser (hämmar humant CYP51 i fosterutvecklingen) — högdos Flukonazol ska undvikas i första trimestern.

Resistensmekanismer

  • Punktmutationer i ERG11 (t.ex. Y132F, K143R hos Candida auris och C. albicans) minskar azolbindningen utan att slå ut enzymfunktionen.
  • Överuttryck av ERG11 via mutationer i transkriptionsfaktorn Upc2 — mer målprotein än läkemedlet räcker till.
  • Effluxpumpar: CDR1/CDR2 (ABC-transportörer) och MDR1 (MFS) pumpar ut azolen; regleras av Tac1 och Mrr1.
  • Aspergillus fumigatus: TR34/L98H och TR46/Y121F/T289A — tandemrepetitioner i promotorn kombinerat med punktmutation. Dessa har uppstått genom användning av azolfungicider i jordbruket, och ger azolresistens hos patienter som aldrig behandlats med azoler.
  • Förlust av Erg3-funktion blockerar ackumuleringen av toxiska steroler och ger korsresistens.

Klinisk pärla

Azolresistent Aspergillus fumigatus hos en azolnaiv patient är ett miljöfenomen — resistensen har selekterats fram av azolfungicider i växtodling. Vid invasiv aspergillos i områden med hög miljöresistens (t.ex. Nederländerna) rekommenderas resistensbestämning och ofta Liposomalt amfotericin B eller kombinationsbehandling initialt.

Tenta-fokus

Azoler hämmar syntesen av ergosterol (CYP51), medan Amfotericin B binder redan bildat ergosterol. Terbinafin hämmar skvalenepoxidas — ett tidigare steg i samma väg. Kom ihåg att azolernas CYP3A4-hämning är den vanligaste källan till kliniskt farliga läkemedelsinteraktioner.

Kopplingar

Graph View

Backlinks