Azoler

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Azoler är den största gruppen Antimykotika och delas i imidazoler (två kväveatomer i ringen) och triazoler (tre kväveatomer).
• Imidazoler används mest topikalt (Klotrimazol, Mikonazol, Ketokonazol); triazoler systemiskt (Flukonazol, Itrakonazol, Vorikonazol, Posakonazol, Isavukonazol).

Verkningsmekanism

• Hämmar svampens Lanosterol-14-alfa-demetylas (CYP51, ERG11) — ett cytokrom P450-enzym.
• Blockerar omvandlingen av Lanosterol till Ergosterol, svampens dominerande membransterol.
• Resultat: ergosterolbrist + ackumulering av toxiska metylerade sterolprekursorer → instabilt cellmembran, störd membranbunden enzymfunktion.
• Huvudsakligen Fungistatisk mot Candida, men fungicid mot Aspergillus för vorikonazol/posakonazol.

Spektrum och indikationer

• Flukonazol: Candida albicans, Kryptokockmeningit (underhållsbehandling), Kandidemi. God CNS- och urinpenetration. Saknar effekt mot Aspergillus och mot Candida krusei (intrinsiskt resistent) och ofta Candida glabrata.
• Itrakonazol: Histoplasmos, Blastomykos, Sporotrikos, Onykomykos.
• Vorikonazol: förstahandsval vid invasiv Aspergillos; även Scedosporium.
• Posakonazol/Isavukonazol: bredast spektrum, täcker även Mukormykos (Mucorales) — profylax vid Neutropeni.
• Topikala imidazoler: Dermatofytos, Vulvovaginal candidos, Pityriasis versicolor.

Biverkningar och interaktioner

• Hepatotoxicitet — kontrollera Leverprover vid systemisk behandling.
• QT-förlängning och risk för Torsade de pointes (utom isavukonazol, som förkortar QT).
• Vorikonazol: karakteristiska visuella störningar (fotopsi, färgseendeförändringar), fototoxicitet med långtidsrisk för Skivepitelcancer i hud, neurotoxicitet.
• Ketokonazol hämmar även human steroidogenes → Gynekomasti, Binjurebarksvikt (används därför vid Cushings syndrom).
• Interaktioner är den stora fällan: azoler hämmar CYP3A4 → ökade nivåer av Warfarin, Statiner (rabdomyolysrisk), Ciklosporin, Takrolimus, Kalciumantagonister, Midazolam.
• Itrakonazol och posakonazol (oral lösning/kapsel) kräver surt magsaft — Protonpumpshämmare minskar upptaget.
• Vorikonazol metaboliseras av CYP2C19 med stor genetisk variation → Terapeutisk läkemedelsmonitorering rekommenderas.

Resistens

• Punktmutationer/överuttryck av ERG11 (målenzymet) minskar bindning.
• Uppreglerade Effluxpumpar (CDR1/CDR2, MDR1) hos Candida.
• TR34/L98H-mutationer hos Aspergillus fumigatus drivs av azolfungicider inom jordbruket — ökande problem i Europa.
• Candida auris är ofta multiresistent inklusive mot flukonazol.

Klinisk pärla

Statinbehandlad patient som får itrakonazol eller vorikonazol löper reell risk för Rabdomyolys via CYP3A4-hämning — pausa statinen under kuren. Kontrollera alltid interaktioner innan systemisk azol sätts in.

Tenta-fokus

Målmolekyl: ergosterolsyntes via 14-α-demetylas. Jämför med Polyener (Amfotericin B, Nystatin) som binder färdigt ergosterol och gör porer, Terbinafin som hämmar skvalenepoxidas, och Ekinokandiner som hämmar β-1,3-glukansyntes i cellväggen.

Kopplingar

• Ergosterol — slutprodukten som blockeras
• Candida — vanligaste målorganismen
• Amfotericin B — alternativ verkningsmekanism
• Ekinokandiner — cellväggsriktade antimykotika
• CYP3A4 — nyckeln till azolernas interaktionsprofil