Neurotoxicitet

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Strukturell eller funktionell skada på nervsystemet av kemiskt eller biologiskt agens
Nivåer	Centralt (CNS) och perifert (PNS) nervsystem
Vanliga orsaker	Läkemedel, Tungmetaller, Organofosfat, bakteriella toxiner, alkohol
Nyckelmekanismer	Excitotoxicitet, axonal transportskada, demyelinisering, mitokondriell dysfunktion
Handläggning	Utsättning/antidot, symtomlindring, rehabilitering

Vad är det?

• Neurotoxicitet är ogynnsam påverkan på nervsystemets struktur eller funktion orsakad av exogena ämnen.
• Nervsystemet är särskilt sårbart: hög metabol aktivitet, begränsad regenerationsförmåga, långa axoner beroende av axonal transport och lipidrik myelin som binder lipofila gifter.
• Blod-hjärnbarriären skyddar CNS men släpper igenom lipofila substanser; perifera nerver och Dorsalrotsganglion saknar motsvarande skydd och drabbas därför ofta först.

Mekanismer

• Excitotoxicitet — överdriven Glutamat-signalering via NMDA-receptor ger kalciuminflöde, aktivering av proteaser och nitrosativ stress. Central vid Ischemi och Hypoglykemi.
• Mitokondriell dysfunktion — hämmad oxidativ fosforylering ger energibrist och radikalbildning (Cyanid, Kolmonoxid, Nukleosidanaloger).
• Axonal transportstörning — mikrotubulistörning ger distal “dying back”-neuropati (Vinkristin, Paklitaxel).
• Demyelinisering — skada på Schwannceller eller Oligodendrocyter (Difteritoxin, osmotisk demyelinisering vid för snabb natriumkorrektion).
• Receptor- och kanalpåverkan — Botulinumtoxin klyver SNARE-proteiner och blockerar acetylkolinfrisättning; Tetanustoxin blockerar hämmande interneuron.
• Kolinerg överstimulering — Organofosfat hämmar Acetylkolinesteras.

Viktiga agens

Agens	Målstruktur	Klinisk bild
Vinkristin	Mikrotubuli, sensoriska axon	Distal sensorimotorisk neuropati, obstipation
Cisplatin	Dorsalrotsganglion	Ataxi, nedsatt vibrationssinne, ototoxicitet
Aminoglykosid	Hårceller i innerörat	Ototoxicitet, balansstörning
Isoniazid	Pyridoxinberoende enzymer	Perifer neuropati — ge Pyridoxin
Metronidazol	Perifera axon, cerebellum	Neuropati, ataxi vid långtidsbruk
Bly	Hem-syntes, NMDA-receptor	Kognitiv påverkan hos barn, radialispares
Metylkvicksilver	Cerebellum, syncortex	Ataxi, synfältsinskränkning, parestesier
Litium	Cerebellum	Tremor, ataxi, konfusion vid intoxikation

Klinisk bild

• Central: huvudvärk, konfusion, Encefalopati, krampanfall, Ataxi, tremor, kognitiv svikt, koma.
• Perifer: symmetriska distala parestesier i handske-strump-utbredning, nedsatt vibrations- och beröringssinne, svaghet, areflexi.
• Kranialnervspåverkan: Ototoxicitet med hörselnedsättning och tinnitus, optikusneuropati (Etambutol).
• Debuten kan vara akut (intoxikation) eller smygande över månader (kumulativ dos).

Diagnostik

• Noggrann exponerings- och läkemedelsanamnes med tidssamband och kumulativa doser.
• Neurologiskt status, Neurografi och EMG för att skilja axonal från demyeliniserande skada.
• Riktade analyser: blodkoncentrationer (Litium, antiepileptika), tungmetaller i blod och urin, Kolinesteras-aktivitet vid organofosfat.
• Uteslut differentialdiagnoser: Diabetesneuropati, B12-brist, Hypotyreos, Uremi, Guillain-Barrés syndrom, paraneoplastisk neuropati.

Handläggning

• Avbryt exponeringen — dosreduktion eller preparatbyte är oftast viktigast.
• Specifika antidoter: Atropin och Pralidoxim vid organofosfat, chelerare (Dimerkaprol, EDTA, Succimer) vid tungmetaller, Pyridoxin vid isoniazid.
• Symtomatisk smärtbehandling vid neuropatisk smärta: Amitriptylin, Duloxetin, Gabapentin eller Pregabalin.
• Rehabilitering och fallprevention; sensorisk neuropati ger ökad frakturrisk.
• Prognos: perifer axonal skada återhämtar sig långsamt (1 mm/dygn regeneration), CNS-skada ofta permanent.

Klinisk pärla

Fråga alltid efter kumulativ dos vid cytostatikaneuropati. Cisplatin-neuropati kan förvärras i månader efter avslutad behandling (“coasting”) — patienten som blir sämre efter sista kuren behöver inte ha återfall utan fördröjd toxicitet.

Tenta-fokus

Koppla agens till mekanism: Vinkristin = mikrotubuli, Cisplatin = dorsalrotsganglion, Isoniazid = pyridoxinbrist (profylax med B6), Aminoglykosid = hårceller. Excitotoxicitet via NMDA-receptor och kalciuminflöde är den generella slutgemensamma vägen.

Kopplingar

• Excitotoxicitet — central skademekanism
• Organofosfat — klassiskt neurotoxiskt gift
• Perifer neuropati — vanligaste manifestationen
• Blod-hjärnbarriären — avgör vilka ämnen som når CNS
• Ototoxicitet — särskild form av kranialnervsskada