Difteritoxin

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Exotoxin producerat av Corynebacterium diphtheriae, en grampositiv, kolvformad (“clubbing”) stav som växer i typiska kinesiska bokstavsformationer.
• Ett klassiskt AB-toxin: B-delen binder till receptorn, A-delen är den enzymatiskt aktiva delen.
• Genen (tox) sitter inte i bakteriens eget genom utan i en lysogen bakteriofag (β-fagen). Endast fagbärande stammar är toxigena - ett skolexempel på lysogen konversion.

Varför är det viktigt / Mekanism

• B-delen binder till heparinbindande EGF-liknande tillväxtfaktor (HB-EGF) på cellytan → endocytos.
• Surgörning av endosomen ger konformationsändring → A-delen translokeras till cytosolen.
• A-delen är ett ADP-ribosyltransferas som ADP-ribosylerar Elongationsfaktor 2 (EF-2) på en unik modifierad histidin (diftamid) → EF-2 inaktiveras → all proteinsyntes i cellen stannar → celldöd.
• Enzymatisk verkan innebär att en enda molekyl kan inaktivera hela cellens EF-2-pool - därav den extrema toxiciteten (letal dos ca 0,1 µg/kg).
• Lokalt i svalget ger celldöden en pseudomembran av fibrin, döda epitelceller, neutrofiler och bakterier - gråvit, fast förankrad och blöder om man försöker skrapa bort den.
• Toxinet sprids systemiskt via blodet och drabbar framför allt organ med hög proteinomsättning: hjärtmuskeln och perifera nerver (demyelinisering, ofta gomparalys följt av accommodationspares och senare polyneuropati).

Klinisk relevans & Diagnostik

• Klinik: halsont, låggradig feber, pseudomembran över tonsiller/svalg/larynx, uttalad cervikal lymfadenopati med “bull neck”, och risk för kvävning om membranet lossnar ned i larynx.
• Behandling: antitoxin (hästserum) omedelbart - antitoxinet neutraliserar bara fritt cirkulerande toxin, inte det som redan bundit till celler. Därför är varje timmes fördröjning irreversibel skada.
• Antibiotika (penicillin eller erytromycin) stoppar toxinproduktionen och smittsamheten men behandlar inte den redan skedda skadan.
• Vaccination: toxoid - formalininaktiverat toxin som behållit sin antigenicitet men förlorat toxiciteten. Ingår i DTP. Skyddet är mot toxinet, inte mot bakteriell kolonisation - vaccinerade kan fortfarande vara bärare.

Klinisk pärla

Schicktestet (historiskt) mätte om en person hade tillräckligt med antitoxin: intradermalt toxin gav reaktion endast hos oskyddade. Konceptet - att mäta neutraliserande antikroppar mot ett toxin snarare än mot bakterien - lever kvar i hur vi resonerar om tetanus- och difteriskydd idag.

Tenta-fokus

Difteritoxin och Pseudomonas exotoxin A har samma målmolekyl (EF-2) och samma mekanism (ADP-ribosylering) men helt olika receptorer. Jämför också med koleratoxin och pertussistoxin, som båda ADP-ribosylerar G-proteiner istället. AB-toxinernas gemensamma tema: B binder, A förstör.

Kopplingar

Relaterat: Corynebacterium diphtheriae, Exotoxin, AB-toxin, Lysogen konversion, Toxoid, Vaccin, Pertussistoxin, Tetanustoxin