Proteinsyntes

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

• Processen där information i mRNA översätts till en polypeptidkedja — translation — samt de efterföljande stegen med veckning och posttranslationell modifiering.
• Sista steget i den centrala dogmen: DNA → RNA → protein.
• Sker på ribosomer, fritt i cytosolen eller bundna till endoplasmatiska nätverket.

Maskineriet

• Ribosom: eukaryot 80S (60S + 40S), prokaryot 70S (50S + 30S). Består av rRNA och proteiner; peptidyltransferas-aktiviteten ligger i rRNA — ribosomen är ett ribozym.
• Tre platser för tRNA: A (aminoacyl), P (peptidyl) och E (exit).
• tRNA med antikodon som baspar med mRNA-kodon; laddas av aminoacyl-tRNA-syntetaser, som står för den huvudsakliga korrekturläsningen.
• Genetiska koden: triplettkodon, degenererad (flera kodon per aminosyra), icke-överlappande och nästan universell. Wobble-hypotesen förklarar degenerationen i tredje positionen.

Stegen

• Initiering: eIF4E binder 5’-cap, 43S-komplexet skannar till första AUG i gynnsam Kozaksekvens; initiator-tRNA bär metionin (eukaryoter) eller formylmetionin (prokaryoter, styrs av Shine-Dalgarno-sekvensen). Alternativ väg: IRES-medierad cap-oberoende translation.
• Elongering: eEF1A för in aminoacyl-tRNA i A-platsen; peptidbindning bildas av peptidyltransferas; eEF2 translokerar ribosomen ett kodon.
• Terminering: stoppkodon (UAA, UAG, UGA) känns igen av frisättningsfaktorer (eRF1/eRF3) → polypeptiden frigörs.
• Flera ribosomer kan translatera samma mRNA samtidigt — polysom.

Efter translationen

• Veckning med hjälp av chaperoner (HSP70, HSP90, chaperoniner); felveckade proteiner bryts ned via ubiquitin-proteasomsystemet.
• Signalpeptid styr proteinet till endoplasmatiska nätverket via SRP (signal recognition particle) → Golgiapparaten → sekretion eller membraninsättning.
• Posttranslationella modifieringar: glykosylering, fosforylering, acetylering, ubiquitinering, proteolytisk klyvning (t.ex. proinsulin → insulin).

Reglering

• mTOR fosforylerar 4E-BP1 och S6K1 → ökad cap-beroende translation vid näringstillgång; hämmas av rapamycin.
• eIF2alfa-fosforylering (integrerat stressvar) stänger av generell translation vid aminosyrabrist, ER-stress (PERK) och virusinfektion (PKR).
• miRNA och RNA-bindande proteiner reglerar enskilda transkript.
• Nonsense-mediated decay eliminerar mRNA med prematura stoppkodon.

Klinisk relevans

• Antibiotika mot bakteriell 70S-ribosom: aminoglykosider och tetracykliner (30S), makrolider, klindamycin, linezolid och kloramfenikol (50S). Selektiviteten bygger på skillnaden mellan 70S och 80S — men mitokondriella ribosomer liknar bakteriella, vilket förklarar linezolid-inducerad laktacidos och benmärgshämning.
• Toxiner: difteritoxin och Pseudomonas exotoxin A ADP-ribosylerar eEF2; Shigatoxin och ricin klyver 28S rRNA.
• Sjukdomar: talassemi (obalanserad globinsyntes), cystisk fibros med nonsensmutation (behandlingsförsök med ataluren för genomläsning), Diamond-Blackfans anemi (ribosomopati).
• Tumörbiologi: c-Myc driver ribosombiogenes; mTOR-hämmare används som cancerläkemedel.

Klinisk pärla

Att linezolid hämmar även mitokondriell proteinsyntes är inte akademiskt — det förklarar varför långtidsbehandling ger optikusneuropati, perifer neuropati och laktacidos. Begränsa behandlingstiden och följ laktat.

Tenta-fokus

Kunna placera varje antibiotikaklass på rätt ribosomsubenhet och kunna de tre stegen initiering–elongering–terminering med rätt faktorer. Kom ihåg att peptidyltransferas är rRNA-baserat och att IRES tillåter virus att kringgå cap-beroendet.

Kopplingar

• Ribosom — maskineriet
• mRNA — mallen
• tRNA — adaptermolekylen
• IRES — alternativ initieringsmekanism
• Transkription — föregående steg
• Aminoglykosider — läkemedel som hämmar processen