IRES

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• IRES = Internal Ribosome Entry Site, en strukturerad RNA-sekvens i 5’-otranslaterade regionen som låter ribosomen binda internt på ett mRNA utan att behöva den vanliga 5’-cap-strukturen.
• Upptäcktes hos picornavirus (poliovirus, enterovirus, hepatit A-virus, rhinovirus) och finns även hos hepatit C-virus samt i vissa cellulära mRNA.
• Möjliggör cap-oberoende translation — en central virusstrategi för att kapa värdcellens proteinsyntes.

Normal versus IRES-medierad translation

• Normalt: eIF4E binder 5’-cap → eIF4G och eIF4A rekryteras → 43S preinitieringskomplex skannar till startkodon.
• IRES: den veckade RNA-strukturen binder direkt 40S-subenheten och/eller ett reducerat set initieringsfaktorer; HCV-IRES klarar sig nästan helt utan eIF4F.
• Konsekvens: viralt mRNA översätts även när cap-beroende initiering är blockerad.

Virologisk betydelse

• Poliovirus kodar 2A-proteas som klyver eIF4G → värdcellens cap-beroende translation stängs av (“host shut-off”) medan viralt IRES-driven translation fortsätter ostört.
• Picornavirus har ocappat, polyadenylerat plus-strängs-RNA med VPg kovalent bundet i 5’-änden — cap saknas helt, IRES är obligat.
• IRES-typ (I–IV) korrelerar med neurovirulens; försvagning av IRES ligger bakom attenueringen i Sabinvaccinet mot polio, och reversion i IRES kan ge vaccinderiverat poliovirus.
• IRES används i molekylärbiologi för bicistroniska vektorer där två proteiner uttrycks från ett transkript.

Cellulär betydelse

• Vissa värdgener behåller IRES-driven translation under stress, apoptos, hypoxi och mitos då cap-beroende translation dämpas — t.ex. VEGF, HIF-1alfa, c-Myc, XIAP.
• Bidrar till tumörcellers överlevnad under hypoxi — koppling till cancer.

Klinisk pärla

IRES förklarar varför picornavirus kan slå ut nästan all värdproteinsyntes utan att förlora sin egen — cellen dör medan viruset fortsätter producera kapsidproteiner. Det är också varför cytopatisk effekt kommer så snabbt i cellodling vid enterovirus.

Tenta-fokus

Kunna kedjan: picornavirus → ocappat (+)ssRNA med VPg → IRES → översätts som ett långt polyprotein → klyvs av virusegna proteaser (2A, 3C). Denna polyproteinstrategi är också måltavlan för proteashämmare mot hepatit C-virus.

Kopplingar

• Proteinsyntes — det övergripande sammanhanget
• Picornavirus — klassiskt IRES-beroende virus
• Poliovirus — host shut-off via eIF4G-klyvning
• Hepatit C-virus — IRES typ III
• Ribosom — rekryteras direkt av IRES
• Polyprotein — resultatet av IRES-driven translation