VPg

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Viralt protein kovalent bundet till 5’-änden av virusgenomet
Namn	Viral Protein genome-linked
Finns hos	Picornavirus (Poliovirus, Enterovirus, Rhinovirus), Calicivirus (Norovirus), växtvirus
Funktion	Primer vid RNA-replikation; hos calicivirus även translationsinitiering
Storlek	Litet — hos poliovirus 22 aminosyror (VPg = 3B)

Vad är det?

• VPg är ett litet protein som sitter kovalent bundet via en tyrosinrest till den 5’-terminala nukleotiden i det virala RNA-genomet.
• Det ersätter den 5’-cap-struktur som eukaryota mRNA normalt bär.
• Bindningen är en fosfodiesterbindning mellan tyrosinets hydroxylgrupp och genomets första uridin.

Funktion vid replikation

• Virusets RNA-beroende RNA-polymeras (3D^pol hos picornavirus) kan inte starta en kedja de novo — det behöver en primer.
• 3D^pol uridylylerar VPg → VPg-pUpU som fungerar som primer för både minussträngs- och plussträngssyntes.
• Detta sker på en RNA-strukturell mall, cre-elementet (cis-acting replication element), inuti genomet.

Funktion vid translation

Virusfamilj	5’-struktur	Translationsstrategi
Picornavirus	VPg klyvs av värdenzym → fritt 5’-UTR med IRES	Cap-oberoende via IRES
Calicivirus (norovirus)	VPg sitter kvar	VPg binder eIF4E/eIF3 och rekryterar ribosomen direkt
Eukaryot mRNA	7-metylguanosin-cap	Cap-beroende via eIF4F

• Hos picornavirus tas VPg bort av det cellulära enzymet unlinkase (TDP2) innan mRNA:t translateras — men VPg sitter kvar på det RNA som ska paketeras i kapsiden.
• Hos Norovirus är VPg däremot obligat för translation; det fungerar som en proteinbaserad “cap-ersättare”.

Klinisk och terapeutisk relevans

• VPg-uridylyleringen är virusspecifik och saknar mänsklig motsvarighet → attraktivt mål för antivirala läkemedel.
• Förklarar hur picornavirus kan stänga av värdcellens egen cap-beroende translation (genom att klyva eIF4G med 2A-proteas) och ändå själva fortsätta translatera via IRES — grunden för virusets “host shutoff”.
• Norovirus VPg-beroende gör viruset svårodlat i cellkultur, vilket länge hindrade vaccinutveckling.

Jämförelse med andra 5’-strategier

• Influensavirus använder cap-snatching — stjäl cap från värdens mRNA.
• Coronavirus gör en egen cap med virala enzymer (nsp13/14/16).
• Picorna- och calicivirus använder VPg och undviker capsystemet helt.

Klinisk pärla

VPg-strategin förklarar varför enterovirus replikerar effektivt även när cellen stängt av sin egen proteinsyntes som stressvar — de är oberoende av cap-igenkänning och kan därmed kapa cellmaskineriet fullständigt.

Tenta-fokus

VPg = protein-primer för polymeras hos picornavirus, men cap-substitut för translation hos calicivirus. Kunna kontrastera mot IRES (RNA-strukturbaserad, cap-oberoende ribosomrekrytering) och mot influensans cap-snatching.

Kopplingar

• Picornavirus — plussträngat RNA-virus utan hölje
• IRES — intern ribosominbindningsplats i picornavirusets 5’-UTR
• Norovirus — VPg krävs för translation, vanligaste orsaken till vinterkräksjuka
• RNA-beroende RNA-polymeras — enzymet som uridylylerar VPg
• Poliovirus — modellorganismen där VPg först beskrevs