Coronavirus

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Virus · RNA-virus · (+)ssRNA · höljeförsett

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Virus
Familj	Coronaviridae, underfamilj Orthocoronavirinae (alfa-, beta-, gamma-, deltacoronavirus)
Genom	Enkelsträngat RNA med positiv polaritet, icke-segmenterat, 26–32 kb — det största kända RNA-virusgenomet
Baltimore-grupp	Grupp IV ((+)ssRNA)
Hölje	Ja, med spikprotein (S), hölje (E), membran (M) och nukleokapsid (N)
Morfologi	80–120 nm, kronliknande spikkrans i elektronmikroskop — därav namnet
Reservoar	Fladdermöss (huvudreservoar för alfa- och betacoronavirus), med mellanvärdar som dromedar (MERS) och sannolikt märdhund eller annan marknadsförd art (SARS-CoV-2)
Smittväg	Aerosol och droppsmitta; kontaktsmitta av underordnad betydelse
Inkubationstid	2–7 dygn (SARS-CoV-2 omikron median ca 3; MERS 5; endemiska ca 3)
R₀	2–3 (SARS-CoV-2 ursprungsstam), 8–12 (omikron), 0,7 (MERS mellan människor)
Målorgan	Respiratoriskt epitel och alveolär typ II-cell; även tarm, kärlendotel, luktepitel
Anmälningspliktig	Ja för covid-19, SARS och MERS

Vad är agenset?

• Fyra endemiska humana coronavirus (229E, NL63, OC43, HKU1) orsakar 15–30 procent av vanliga förkylningar.
• Tre har korsat artgränsen och gett allvarlig sjukdom: SARS-CoV (2002), MERS-CoV (2012) och SARS-CoV-2 (2019).
• Det som gör coronavirus biologiskt särskilt är genomets storlek. Ett 30 kb RNA-genom vore omöjligt att replikera med ett vanligt felbenäget RNA-polymeras — mutationerna skulle överstiga feltröskeln. Lösningen är nsp14-ExoN, ett korrekturläsande exonukleas, unikt bland RNA-virus. Det ger cirka tiofaldigt lägre mutationstakt än influensa och är också skälet till att remdesivir är svårt att få effektivt: enzymet klipper bort inbyggda nukleotidanaloger.

Epidemiologi

• Endemiska coronavirus cirkulerar globalt med vintersäsong och reinfekterar var 6–12 månad eftersom immuniteten är kortvarig.
• SARS 2002–2003: cirka 8 000 fall, 774 döda, letalitet 10 procent, utsläckt genom isolering — möjligt just för att virusutsöndringen toppade efter symtomdebut.
• MERS sedan 2012: cirka 2 600 fall, letalitet 35 procent, smittar dåligt mellan människor men ger vårdrelaterade utbrott.
• Covid-19: pandemi från 2020, hundratals miljoner fall. Riskfaktorer för svår sjukdom är hög ålder (den enskilt starkaste), fetma, Diabetes mellitus, hjärt-kärlsjukdom, kronisk njursvikt och immunsuppression.
• Varianter (alfa, delta, omikron) uppstod genom antigen drift och rekombination; omikron representerade ett språng med över 30 mutationer i spikproteinet och kraftigt ökat immunundflykt.

Smittvägar och smittsamhet

• Aerosol är den dominerande vägen för SARS-CoV-2 — små partiklar som håller sig svävande och ansamlas i dåligt ventilerade inomhusmiljöer. Detta skiljer sig från den ursprungliga droppmodellen och är skälet till att ventilation och andningsskydd fick så stor betydelse.
• Droppsmitta vid nära kontakt; kontaktsmitta via ytor har visat sig ha liten praktisk betydelse.
• Avgörande epidemiologisk skillnad: SARS-CoV-2 smittar mest 1–2 dygn före och strax efter symtomdebut, medan SARS-CoV smittade först i andra sjukdomsveckan. Den presymtomatiska smittsamheten är hela förklaringen till varför covid-19 inte kunde stoppas med samma symtombaserade isolering som utsläckte SARS.
• Superspridningshändelser dominerar: en minoritet av de smittade orsakar majoriteten av vidaresmittan (hög överspridningsparameter k).

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Spikproteinet (S1-domänen) binder ACE2 hos SARS-CoV, SARS-CoV-2 och NL63. MERS-CoV binder i stället DPP4 (CD26), och OC43 samt HKU1 binder sialinsyra.
• ACE2 uttrycks på näsans epitel, typ II-pneumocyter, enterocyter, kärlendotel, hjärtmuskel och njurtubuli — receptordistributionen förklarar hela den multiorgana sjukdomsbilden inklusive diarré, tromboembolism och myokardskada.
• Efter bindning krävs proteolytisk aktivering: TMPRSS2 på cellytan eller katepsin L i endosomen klyver S2 och exponerar fusionspeptiden. SARS-CoV-2 har dessutom ett furinklyvningsställe mellan S1 och S2, vilket ökar effektiviteten och tropismen för övre luftvägar.
• Sjukdomsförloppet har två faser: en tidig viral replikationsfas (dag 1–7) där antiviral behandling har effekt, och en senare hyperinflammatorisk fas (från cirka dag 7–10) med Cytokinstorm, diffus alveolär skada, mikrotromboser och ARDS — där behandlingen i stället ska vara immunmodulerande. Att ge kortison för tidigt skadar; att ge antiviralt för sent är verkningslöst.
• Endoteliit och en uttalad protrombotisk miljö gör tromboembolism till en kardinalkomplikation.
• Anosmi förklaras av infektion i stödjeceller i luktepitelet, inte i neuronen själva — därav den oftast reversibla förlusten.

Virulensfaktorer

• Spikprotein — receptorbindning, fusion, huvudmål för neutraliserande antikroppar och därmed för immunundflykt.
• Furinklyvningsställe — ökar infektiviteten i övre luftvägar och underlättar cell-till-cell-fusion.
• nsp1 — blockerar värdcellens ribosom och stänger av dess proteinsyntes.
• ORF6, ORF3b, nsp3 (PLpro) — hämmar typ I-Interferon. Det försenade interferonsvaret är sannolikt den viktigaste mekanismen bakom svår covid-19; det bekräftas av att medfödda defekter i interferonvägen och autoantikroppar mot interferon förklarar en betydande andel av de svåraste fallen.
• nsp14-ExoN — korrekturläsning som möjliggör det stora genomet och ger resistens mot nukleosidanaloger.
• Dubbelmembranvesiklar som gömmer replikationen för cytosoliska RNA-sensorer.

Symtom och klinisk bild

• Endemiska coronavirus: förkylning, hos små barn ibland krupp (NL63).
• Covid-19: feber, torrhosta, trötthet, myalgi, huvudvärk, halsont, anosmi och ageusi (mycket specifikt tidigt i pandemin, mindre vanligt med omikron), diarré. Svår sjukdom med dyspné och hypoxi kring dag 7–10.
• Tyst hypoxi — påfallande låg syresaturation utan proportionerlig andnöd — är ett karakteristiskt och farligt fynd.
• Komplikationer: ARDS, lungemboli och djup ventrombos, myokardit, njursvikt, stroke, MIS-C hos barn (hyperinflammatoriskt tillstånd 2–6 veckor efter infektion, Kawasakiliknande) och postcovid.
• MERS: dessutom uttalad njursvikt, eftersom DPP4 uttrycks rikligt i njuren.

Diagnostik

• PCR från nasofarynx är referensmetod; kvarstående positivitet i veckor betyder inte fortsatt smittsamhet.
• Antigensnabbtest har lägre sensitivitet men korrelerar bättre med faktisk smittsamhet eftersom det kräver hög virusmängd — ett bra exempel på att ett sämre test kan vara mer användbart för ett visst syfte.
• Serologi för genomgången infektion och epidemiologi. DT thorax visar perifera bilaterala matglasförtätningar.

Behandling och profylax

• Antiviralt i tidig fas: nirmatrelvir/ritonavir (proteashämmare, många interaktioner via CYP3A4), Remdesivir (RNA-polymerashämmare), molnupiravir.
• Immunmodulerande i sen fas: dexametason (minskar mortalitet hos syrgaskrävande men ökar mortalitet hos icke-syrgaskrävande), tocilizumab (IL-6-hämmare), baricitinib (JAK-hämmare).
• Trombosprofylax med lågmolekylärt heparin till inneliggande.
• Vacciner: mRNA-vaccin (lipidnanopartikel med nukleosidmodifierat mRNA för prefusionsstabiliserat spikprotein), adenovirusvektorvaccin, proteinsubenhetsvaccin. Skyddet mot svår sjukdom är betydligt mer hållbart än skyddet mot infektion.

Tenta-fokus

Tvåfasförloppet är hela nyckeln till behandlingen. Antiviralt hjälper bara i den tidiga replikationsfasen; kortison hjälper bara i den sena inflammationsfasen och skadar om det ges tidigt. Kom också ihåg receptorerna: SARS-CoV, SARS-CoV-2 och NL63 binder ACE2, MERS binder DPP4.

Tenta-fokus

Coronavirus har det största RNA-genomet som finns, möjliggjort av nsp14-exonukleas med korrekturläsning — det enda kända hos RNA-virus. Detta förklarar både genomstorleken, den relativt låga mutationstakten och varför nukleosidanaloger fungerar sämre än väntat.

Klinisk pärla

Skillnaden mellan SARS och covid-19 låg inte i virulens utan i när smittsamheten toppade. SARS smittade först när patienten redan var sjuk och sängliggande, vilket gjorde symtombaserad isolering effektiv och lät världen utrota viruset. SARS-CoV-2 smittar som mest strax före symtomdebut — samma strategi var därför dömd att misslyckas. Tidsförhållandet mellan smittsamhet och symtom avgör om ett utbrott går att kontrollera.

Kopplingar

Relaterat: Influensavirus, Cytokinstorm, Remdesivir, Interferon, Vaccin, Reproduktionstal, RNA-virus, Modul 3 - Luftvägs- och hudinfektioner & barnsjukdomar