MDA5

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Melanoma differentiation-associated protein 5 — en cytosolisk mönsterigenkännande receptor (PRR) i det medfödda immunförsvaret.
• Kodas av genen IFIH1 och tillhör familjen RLR (RIG-I-like receptors) tillsammans med RIG-I och LGP2.
• Fungerar som en intracellulär virussensor som känner igen långt dubbelsträngat RNA i cytoplasman.

Struktur och funktion

• Innehåller två CARD-domäner i N-terminalen, en central DExD/H-box-helikasdomän med ATPas-aktivitet och en C-terminal domän.
• Binder dsRNA längs strängen och polymeriserar till långa filament — filamentbildningen är signalen om att RNA:t är tillräckligt långt för att vara viralt.
• Ligandspecificitet: MDA5 känner igen långt dsRNA (>1–2 kb), medan RIG-I känner igen kort dsRNA med 5’-trifosfat. Denna arbetsdelning är central.
• Kroppsegna mRNA skyddas från igenkänning av 2’-O-metylering av cap-strukturen och av ADAR1-medierad A-till-I-editering av endogent dsRNA.

Signalvägen

• Aktiverad MDA5 exponerar sina CARD-domäner och binder adaptorproteinet MAVS (även kallat IPS-1/Cardif) på mitokondriens yttermembran.
• MAVS aggregerar till prionliknande filament och rekryterar TRAF-proteiner.
• Två grenar aktiveras: TBK1/IKK-epsilon → IRF3 och IRF7, samt IKK-komplexet → NF-kB.
• Resultat: kraftig produktion av typ I-interferon (IFN-alfa och IFN-beta) samt proinflammatoriska cytokiner.
• Typ I-IFN binder IFNAR och inducerar via JAK-STAT hundratals interferon-stimulerade gener som skapar ett antiviralt tillstånd.

Virus som känns igen

• Picornavirus: enterovirus, rhinovirus, Poliovirus, EMCV — MDA5 är den dominerande sensorn för dessa.
• Coronavirus, inklusive SARS-CoV-2.
• Paramyxovirus (mässling, RSV) — här samverkar MDA5 med RIG-I.
• Norovirus och rotavirus.
• Många virus har motmedel: Coronavirus bildar dubbelmembranvesiklar som gömmer dsRNA, och picornavirus 2A-proteas klyver MDA5.

Klinisk relevans

• Anti-MDA5-antikroppar vid Dermatomyosit: definierar en distinkt undergrupp med
  • klinisk amyopatisk sjukdom (uttalade hudfynd men lite muskelsvaghet),
  • smärtsamma kutana ulcerationer över knogar och palmara papler,
  • snabbt progredierande interstitiell lungsjukdom med hög mortalitet.
  • Kräver tidig aggressiv immunsuppression (steroider + kalcineurinhämmare + cyklofosfamid/rituximab).
• Gain-of-function-mutationer i IFIH1 ger interferonopatier: Aicardi-Goutières syndrom och Singleton-Merten syndrom — kroniskt förhöjd interferonsignatur utan infektion.
• Loss-of-function-varianter ger ökad känslighet för svår enterovirus- och rhinovirusinfektion.
• Vissa IFIH1-polymorfismer är associerade med Typ 1-diabetes, SLE och psoriasis.

Betydelse för läkemedel och vacciner

• mRNA-vacciner modifieras med pseudouridin bland annat för att undvika överdriven RLR-aktivering.
• MDA5/MAVS-vägen är ett måltavleområde för adjuvans och för behandling av interferonopatier (JAK-hämmare).

Klinisk pärla

Anti-MDA5-positiv dermatomyosit är den undergrupp där lungan, inte muskeln, avgör prognosen. Hos en patient med typiska hudförändringar men normalt CK ska du beställa HRCT thorax och myositantikroppspanel — inte avfärda diagnosen för att muskelproverna är normala.

Tenta-fokus

Kunna arbetsdelningen mellan RLR: RIG-I → kort dsRNA med 5’-trifosfat; MDA5 → långt dsRNA. Båda signalerar via MAVS på mitokondrien och leder till typ I-interferon via IRF3/IRF7.

Kopplingar

• Typ I-interferon — slutprodukten av MDA5-signalering
• RIG-I — systerreceptor med komplementär ligandspecificitet
• Dermatomyosit — anti-MDA5 definierar en högriskfenotyp
• Medfödd immunitet — MDA5 är en central mönsterigenkännande receptor
• Coronavirus — viktigt mål för MDA5 och känt för att undvika den