OAS
Kurs: Basvetenskap 6
| Står för | 2’-5’-oligoadenylatsyntetas |
| Typ | Interferoninducerat antiviralt enzym i det medfödda immunförsvaret |
| Aktiveras av | Cytosoliskt dsRNA från virusreplikation |
| Effektor | RNas L - klyver virus- och värd-RNA |
| Gener | OAS1, OAS2, OAS3, OASL på kromosom 12 |
Vad är det?
- En familj av enzymer som utgör en av de viktigaste effektorarmarna i Typ I-interferon-svaret mot virusinfektion.
- OAS är sensor och signalgenerator; RNas L är det verkställande enzymet. Systemet kallas därför ofta OAS-RNas L-vägen.
- Tillsammans med PKR och Mx-proteiner utgör OAS-RNas L kärnan i den intracellulära antivirala beredskapen.
Mekanism steg för steg
- Virusinfektion producerar dsRNA som känns igen av RIG-I och MDA5 → MAVS → IRF3/NF-kB → produktion av typ I-interferon (IFN-α/β).
- Interferonet binder till IFNAR på samma och närliggande celler → JAK-STAT-signalering → ISGF3-komplexet binder ISRE-element → hundratals interferonstimulerade gener (ISG) transkriberas, däribland OAS.
- OAS-enzymet ligger latent i cytosolen tills det själv binder dsRNA - dubbel säkerhetsspärr: både interferon och virus-RNA krävs för aktivering.
- Aktiverat OAS polymeriserar ATP till 2’-5’-länkade oligoadenylater (2-5A) - en ovanlig bindning som skiljer sig från de 3’-5’-bindningar allt annat cellulärt RNA använder.
- 2-5A binder till latent, monomert RNas L → dimerisering och aktivering.
- RNas L klyver enkelsträngat RNA efter UU- och UA-dinukleotider → både viralt genom, virala mRNA och värdcellens eget rRNA/mRNA bryts ned.
Konsekvenser av aktivering
- Global proteinsynteshämning - viruset förlorar sin produktionsapparat.
- Nedbrutna RNA-fragment fungerar som nya ligander för RIG-I/MDA5 → positiv återkoppling som förstärker interferonsvaret.
- Vid ihållande aktivering induceras Apoptos och autofagi i den infekterade cellen - “hellre döda cellen än låta viruset spridas”.
- Bidrar till antiproliferativ effekt av interferon.
Virala motmedel
| Virus | Strategi |
|---|---|
| Rotavirus | VP3 har fosfodiesterasaktivitet som bryter ned 2-5A |
| Coronavirus (inkl. SARS-CoV-2) | NS2/ns2-liknande fosfodiesteras (NS4b/PDE) degraderar 2-5A |
| Influensavirus | NS1 sekvestrerar dsRNA så OAS aldrig aktiveras |
| Vacciniavirus | E3L binder dsRNA; K3L hämmar PKR-armen |
| Hepatit C-virus | NS3/4A klyver MAVS och slår av hela interferoninduktionen |
Klinisk relevans
- Genetisk variation i OAS1 (splitsningsvarianten rs10774671) påverkar mottaglighet för West Nile-virus, TBE och svårighetsgraden vid COVID-19. Den skyddande haplotypen är nedärvd från Neandertalare.
- OAS1-brist (gain-of-function) ger polymer pulmonell alveolär proteinos med hypogammaglobulinemi - en sällsynt autoinflammatorisk immunbrist.
- OAS-genuttryck ingår i Interferonsignaturen som används för att karakterisera SLE, Dermatomyosit och Interferonopatier som Aicardi-Goutières syndrom.
- Terapeutiskt interferon (Peginterferon) vid Hepatit B verkar delvis genom denna väg; MX1- och OAS-uttryck används som biomarkörer för interferonaktivitet.
Andra betydelser av förkortningen
- Original antigenic sin (“antigenic imprinting”): immunsystemet svarar företrädesvis med minnesceller mot den första varianten av ett patogen man mötte, vilket kan ge ett suboptimalt svar mot nya varianter - viktigt vid Influensa, Denguefeber och SARS-CoV-2-varianter.
- Oralt allergisyndrom: korsreaktivitet mellan pollen (björk, Bet v 1) och frukt/grönsaker, med klåda och svullnad i munhålan.
Klinisk pärla
Den dubbla spärren är elegant och värd att komma ihåg: OAS transkriberas av interferon men aktiveras först av dsRNA. Cellen laddar alltså vapnet vid larm men avfyrar det bara när viruset faktiskt är inne - vilket förhindrar att RNas L slår sönder friska cellers RNA i onödan.
Tenta-fokus
Kunna kedjan i rätt ordning: dsRNA → RIG-I/MDA5 → IFN-α/β → JAK-STAT → OAS → 2-5A → RNas L → RNA-degradering. Notera att 2-5A-bindningen är 2’-5’, till skillnad från allt annat cellulärt RNA - det är den kemiska signaturen som gör signalen entydig. Skilj OAS-vägen från PKR-vägen, som i stället fosforylerar eIF2α.
Kopplingar
- Typ I-interferon — signalen som inducerar OAS
- RNas L — effektorenzymet nedströms
- PKR — parallell dsRNA-aktiverad antiviral väg
- RIG-I — sensorn som startar interferonproduktionen
- Interferonopatier — sjukdomar med patologiskt påslagen väg