Interferonstimulerade gener
Kurs: Basvetenskap 6
| Typ | Gengrupp (ISG) som transkriberas efter Interferon-signalering |
| Antal | Över 300–500 gener hos människa |
| Signalväg | IFN → receptor → JAK/STAT → ISGF3 (STAT1-STAT2-IRF9) → ISRE i promotorn |
| Funktion | Etablerar det antivirala tillståndet i cellen |
| Klinik | Interferonopati, autoimmunitet (SLE), IFN-baserad terapi, virusets motangrepp |
Vad är det?
- Interferonstimulerade gener är de effektorgener som slås på när en cell exponeras för interferon, och som tillsammans gör cellen resistent mot virusreplikation.
- Interferonet i sig dödar inte virus — det är ISG-produkterna som utför arbetet.
- Uttrycket kan mätas som en interferonsignatur i blod, användbart både diagnostiskt och för sjukdomsövervakning.
Signalvägen från detektion till ISG-uttryck
- Mönsterigenkänning: Toll-lika receptorer (TLR3, 7, 8, 9), RIG-I/MDA5 för cytosoliskt RNA, cGAS-STING för cytosoliskt DNA.
- Adaptorproteiner (MAVS, STING, TRIF) → aktivering av TBK1/IKK-epsilon → fosforylering av IRF3 och IRF7 → produktion av typ I-interferon (IFN-alfa/beta).
- Utsöndrat IFN binder autokrint och parakrint till IFNAR1/2 → JAK1 och TYK2 fosforylerar STAT1 och STAT2 → dessa bildar med IRF9 komplexet ISGF3.
- ISGF3 binder ISRE (interferon-stimulated response element) i ISG-promotorer. Typ II-interferon (IFN-gamma) verkar i stället via STAT1-homodimer (GAF) och GAS-element.
Viktiga ISG och deras funktion
| ISG-produkt | Mekanism | Effekt |
|---|---|---|
| PKR (proteinkinas R) | Aktiveras av dsRNA → fosforylerar eIF2-alfa | Global stopp av proteinsyntes |
| OAS/RNas L | Bildar 2’-5’-oligoadenylat → aktiverar RNas L | Degraderar viralt och cellulärt RNA |
| Mx-proteiner (MxA) | GTPas som fångar virala nukleokapsider | Blockerar influensa och bunyavirus |
| ISG15 | Ubiquitinlik modifiering (ISGylering) | Destabiliserar virala proteiner |
| IFITM3 | Ändrar endosomalt membran | Hindrar fusion och inträde |
| Tetherin (BST-2) | Förankrar nybildade virioner vid membranet | Hindrar frisättning av HIV |
| APOBEC3G | Cytidindeaminas | Hypermuterar retroviralt cDNA |
| MHC klass I | Ökad antigenpresentation | Stärker CD8-T-cellssvar |
Reglering och virusets motstrategier
- ISG-svaret måste vara övergående — negativa regulatorer SOCS1/3, USP18 och ISG15 bromsar signaleringen.
- Influensa NS1 binder dsRNA och blockerar RIG-I; Hepatit C NS3/4A klyver MAVS; ebolavirus VP35 hämmar IRF3; SARS-CoV-2 ORF6 blockerar STAT1-transport till kärnan.
- Bristande IFN-svar (autoantikroppar mot IFN-alfa eller TLR7-defekt) förklarar en del av de svåra covid-19-fallen.
Klinisk relevans
- Interferonopatier: Aicardi-Goutières syndrom (mutationer i TREX1, SAMHD1, ADAR1, RNASEH2) → konstitutiv ISG-aktivering → encefalopati, förkalkningar i basala ganglier, hudvaskulit. Behandlas med JAK-hämmare.
- SLE: hög interferonsignatur korrelerar med sjukdomsaktivitet; anifrolumab blockerar IFNAR.
- Terapeutiskt IFN: pegylerat IFN-alfa vid Hepatit B och myeloproliferativ sjukdom, IFN-beta vid Multipel skleros, IFN-gamma vid kronisk granulomatös sjukdom.
- Biverkningarna av IFN-behandling (influensakänsla, feber, myalgi, depression, cytopenier) är i praktiken en systemisk ISG-aktivering.
Klinisk pärla
Hos ett spädbarn med “TORCH-liknande” bild — intrakraniella förkalkningar, encefalopati och kylknölar — men negativ infektionsutredning ska du tänka Aicardi-Goutières syndrom. Interferonsignatur i blod är nyckelprovet och JAK-hämmare kan bromsa förloppet.
Tenta-fokus
Kunna kedjan: PAMP → PRR (RIG-I/cGAS/TLR) → IRF3 → IFN typ I → IFNAR → JAK/TYK2 → ISGF3 (STAT1+STAT2+IRF9) → ISRE → ISG. Och tre klassiska effektorer: PKR, OAS/RNas L och Mx.
Kopplingar
- Interferon — signalmolekylen som startar uttrycket
- JAK-STAT-signalering — signalvägen från receptor till kärna
- RIG-I — sensor för viralt RNA
- Interferonopati — sjukdom av överaktivt ISG-svar
- SLE — autoimmunitet med interferonsignatur