cGAS-STING
Kurs: Basvetenskap 6
| Typ | Cytosolisk DNA-sensorväg i det medfödda immunförsvaret |
| Sensor | cGAS (cyklisk GMP-AMP-syntas) — binder dubbelsträngat DNA sekvensoberoende |
| Andra budbärare | 2’3’-cGAMP — cykliskt dinukleotid |
| Adaptor | STING i Endoplasmatiskt retikulum |
| Slutresultat | Typ I-interferon via IRF3 och proinflammatoriska cytokiner via NF-kB |
| Klinisk koppling | Interferonopati, SLE, Autoinflammation, cancerimmunterapi |
Vad är det?
- Kroppens viktigaste system för att upptäcka DNA på fel plats — i cytosolen i stället för i kärnan eller mitokondrien.
- Sekvensoberoende: cGAS binder DNA-ryggraden, inte specifika motiv. Det gör systemet universellt men kräver strikt kompartmentalisering för att undvika autoreaktivitet.
- Aktiveras av DNA-virus, retrovirus, intracellulära bakterier, läckt mtDNA och kromatin från skadad kärna.
Signalkedjan steg för steg
- Cytosoliskt dsDNA binder cGAS → två cGAS-molekyler och två DNA-strängar bildar en 2:2-liknande stege.
- Aktiverat cGAS syntetiserar 2’3’-cGAMP från ATP och GTP — en unik blandad fosfodiesterbindning.
- cGAMP binder STING i ER-membranet → konformationsändring och oligomerisering.
- STING transporteras via COPII till ERGIC och Golgi, palmitoyleras och rekryterar TBK1.
- TBK1 fosforylerar STING C-terminalen → dockningsplats för IRF3 → fosforylering, dimerisering, kärntranslokation.
- IRF3 driver transkription av IFN-beta; parallellt aktiveras NF-kB → IL-6, TNF-alfa.
- STING nedbryts i lysosomen — inbyggd avstängning som förhindrar kronisk signalering.
Aktiverande stimuli
| Källa | Exempel |
|---|---|
| DNA-virus | HSV-1, CMV, vacciniavirus, Hepatit B |
| Retrovirus | HIV (via cDNA, motverkas av TREX1) |
| Intracellulära bakterier | Mycobacterium tuberculosis, Listeria, Chlamydia |
| Bakteriella dinukleotider | c-di-GMP, c-di-AMP binder STING direkt |
| Egen mtDNA | Frisatt vid mitokondriell stress eller apoptos |
| Mikrokärnor | Kromosominstabilitet i tumörceller |
Negativ reglering
- TREX1 (DNase III) bryter ned cytosoliskt DNA — förlust ger Aicardi-Goutières syndrom och kutan lupus.
- DNase II i lysosomen degraderar fagocyterat DNA.
- Kaspaser vid Apoptos klyver cGAS och IRF3 — förklarar varför apoptos är immunologiskt tyst till skillnad från nekroptos.
- ENPP1 hydrolyserar extracellulärt cGAMP.
Sjukdomar och terapi
- Interferonopati: STING-gain-of-function ger SAVI (STING-associated vasculopathy with onset in infancy) — kutan vaskulit, interstitiell lungsjukdom, systemisk inflammation.
- Aicardi-Goutières syndrom vid TREX1-, SAMHD1- eller RNASEH2-mutation — kalcifikationer i basala ganglier, kronisk interferonstegring.
- SLE: kronisk cGAS-STING-aktivering av kvarvarande nukleärt material bidrar till interferonsignaturen.
- Kardiometabol och neurodegenerativ sjukdom: mtDNA-läckage driver steril inflammation, aktuellt vid Parkinsons sjukdom och ALS.
- Cancer: strålning och kemoterapi skapar mikrokärnor → cGAS-aktivering → typ I-IFN → korspresentation av tumörantigen. STING-agonister prövas som adjuvans till Checkpointhämmare.
- Tumörer kan tvärtom utnyttja kronisk STING-signalering för metastasering och immunsuppression.
Klinisk pärla
Misstänk Interferonopati hos barn med tidig debut av kutan vaskulit, kalla akrala förändringar, interstitiell lungsjukdom och intrakraniella förkalkningar. Interferonsignatur i blod stödjer diagnosen och JAK-hämmare (baricitinib, ruxolitinib) är dagens behandling — vanlig immunsuppression har dålig effekt.
Tenta-fokus
Kunna kedjan cytosoliskt dsDNA → cGAS → 2’3’-cGAMP → STING → TBK1 → IRF3 → Typ I-interferon. Poängen är att kompartmentalisering (DNA hör hemma i kärnan) är det som gör sekvensoberoende sensing möjlig utan autoimmunitet, och att Apoptos är immunologiskt tyst just för att kaspaser klyver cGAS.
Kopplingar
- Typ I-interferon — huvudeffekten
- IRF3 — nedströms transkriptionsfaktor
- Mönsterigenkänningsreceptor — övergripande begrepp
- Mitokondrie — källa till aktiverande mtDNA
- SLE — sjukdom med interferonsignatur
- Checkpointhämmare — terapeutisk synergi