IRF7

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Transkriptionsfaktor, interferon regulatory factor 7
Roll	Huvudregulator (“master regulator”) för Typ I-interferon
Uttryck	Konstitutivt högt i pDC, annars IFN-inducerbart
Aktivering	Fosforylering av IKK-epsilon/TBK1 eller IRAK1/IKK-alfa nedströms TLR7/TLR9
Klinisk koppling	Ärftlig IRF7-brist → livshotande Influensa; SLE-interferonsignatur

Vad är det?

• Medlem av IRF-familjen (IRF1–9) som binder ISRE-motiv i promotorer för interferongener.
• Skiljer sig från IRF3 genom att kunna aktivera alla IFN-alfa-subtyper, inte bara IFN-beta.
• Utgör kärnan i den positiva återkopplingsslingan som förstärker det antivirala svaret.

IRF3 jämfört med IRF7

	IRF3	IRF7
Basalt uttryck	Konstitutivt i alla celler	Lågt, kraftigt IFN-inducerbart (undantag pDC)
Inducerar	IFN-beta och IFN-alfa4	Alla IFN-alfa-subtyper + IFN-beta
Roll	Startar svaret (“första vågen”)	Förstärker svaret (“andra vågen”)
Halveringstid	Lång	Kort — snabb omsättning begränsar signalen

Signalvägar som aktiverar IRF7

• Endosomala TLR i pDC: TLR7 (ssRNA) och TLR9 (CpG-DNA) → MyD88 → IRAK4/IRAK1 → IKK-alfa → IRF7-fosforylering. Denna MyD88-beroende väg är unik för pDC och kräver ingen föregående IFN-produktion.
• Cytosoliska sensorer: RIG-I/MDA5 → MAVS och cGAS-STING → TBK1/IKK-epsilon → IRF3 och IRF7.
• Fosforylering i C-terminala serinklustret → dimerisering → kärntranslokation → binder ISRE tillsammans med IRF3 och NF-kB i enhanceosomen.

Den positiva återkopplingsslingan

1. Virusdetektion → IRF3 → liten mängd IFN-beta.
2. IFN-beta binder IFNAR autokrint och parakrint → JAK1/TYK2 → STAT1/STAT2 + IRF9 = ISGF3.
3. ISGF3 inducerar bland annat IRF7 (som är en ISG).
4. Nybildat IRF7 aktiveras av kvarvarande viral signalering → massiv produktion av alla IFN-alfa-subtyper.
5. Resultat: hundratals Interferonstimulerade gener (MX1, OAS, PKR, ISG15, IFIT) → antiviralt tillstånd.

Plasmacytoida dendritiska celler

• pDC uttrycker IRF7 konstitutivt och i hög nivå → kan producera 100–1000 gånger mer typ I-IFN än andra celler.
• Saknar behov av föregående IFN-priming; svarar inom timmar.
• Central källa till interferon vid virusinfektion men också vid SLE, där immunkomplex med egen nukleinsyra aktiverar TLR7/TLR9.

Klinisk relevans

• Ärftlig IRF7-brist: autosomalt recessiv; för övrigt friska barn drabbas av livshotande influensapneumoni, medan andra virusinfektioner förlöper normalt — visar hur specifikt IFN-svaret är för influensa.
• TLR7-gain-of-function och överaktivt IRF7-beroende svar bidrar till SLE-interferonsignaturen; förklarar könsskillnaden (TLR7 är X-kromosomalt och undgår X-inaktivering).
• Vid COVID-19 är autoantikroppar mot typ I-IFN eller defekter i TLR3/IRF7-axeln associerade med svår sjukdom.
• Onkogen roll: EBV LMP1 inducerar IRF7 och driver överlevnad i EBV-transformerade B-celler — koppling till PTLD.
• Terapeutiskt: TLR7-agonister (imikvimod, resikvimod) utnyttjar IRF7-vägen; JAK-hämmare och anifrolumab (anti-IFNAR) blockerar den vid SLE.

Klinisk pärla

Ett tidigare friskt barn eller ung vuxen som utvecklar livshotande influensapneumoni utan uppenbar riskfaktor bör utredas för medfödd defekt i typ I-interferonvägen (IRF7, IRF9, TLR3). Det är en av de “inborn errors of immunity” som yttrar sig som en enda specifik infektionskänslighet.

Tenta-fokus

Kunna arbetsfördelningen: IRF3 startar (konstitutivt, IFN-beta), IRF7 förstärker (inducerbart, alla IFN-alfa). Kunna att IRF7 själv är en interferonstimulerad gen — det är denna positiva återkoppling som ger interferonsvarets explosiva karaktär, och att pDC kringgår kravet på priming genom konstitutivt IRF7-uttryck.

Kopplingar

• Typ I-interferon — slutprodukten
• IRF3 — parallell och initierande transkriptionsfaktor
• TLR7 — uppströms sensor i pDC
• Plasmacytoid dendritisk cell — huvudproducent
• SLE — sjukdom med patologisk IFN-signatur
• cGAS-STING — parallell aktiveringsväg