TRIF

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Intracellulärt adaptorprotein i medfödda immunförsvaret
Fullständigt namn	TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β (TICAM-1)
Kopplade receptorer	TLR3 och TLR4
Huvudeffekt	Produktion av Typ I-interferon (IFN-α/β)
Klinisk relevans	Medfödd TRIF-brist ger ökad risk för Herpesencefalit

Vad är det?

• TRIF är ett adaptorprotein som kopplar signalen från vissa Toll-lika receptorer vidare in i cellen.
• Utgör den ena av två stora signalvägar nedströms TLR — den andra går via MyD88.
• Namnet kommer av att proteinet innehåller en TIR-domän (Toll/IL-1 receptor-domän) som medger direkt bindning till receptorns cytoplasmatiska svans.

Signalvägen i detalj

• TLR3 sitter i endosomen och känner igen dubbelsträngat RNA (dsRNA) — en replikationsintermediär hos många virus. TLR3 använder enbart TRIF.
• TLR4 sitter i plasmamembranet och binder LPS. TLR4 signalerar först via MyD88 vid membranet, internaliseras därefter och byter till TRIF via bryggmolekylen TRAM.
• TRIF rekryterar TRAF3 → TBK1/IKKε → fosforylering av transkriptionsfaktorn IRF3 → dimerisering och kärntranslokation → transkription av IFN-β.
• TRIF rekryterar parallellt TRAF6 och RIP1 → sen aktivering av NF-kB → proinflammatoriska cytokiner (TNF-alfa, IL-6).
• TRIF kan även aktivera kaspas-8 och därmed apoptos i infekterade celler.

MyD88 kontra TRIF

Egenskap	MyD88-vägen	TRIF-vägen
Receptorer	Alla TLR utom TLR3	TLR3 och TLR4
Lokalisation	Membran och endosom	Endosom
Nyckelkinas	IRAK4/IRAK1	TBK1/IKKε
Transkriptionsfaktor	NF-κB, AP-1	IRF3 (+ sen NF-κB)
Huvudprodukt	IL-1, IL-6, TNF-α	IFN-β, CXCL10
Immundefekt vid brist	Pyogena bakterieinfektioner	Herpes simplex-encefalit

Klinisk betydelse

• TRIF-brist och brist på övriga komponenter i TLR3-vägen (TLR3, UNC93B1, TBK1) ger selektiv känslighet för Herpes simplex-virus i CNS — barn med annars normalt immunförsvar drabbas av Herpesencefalit.
• Till skillnad från detta ger MyD88- och IRAK4-brist svåra invasiva infektioner med Streptococcus pneumoniae och Staphylococcus aureus, men patienterna förbättras med åldern.
• TRIF-vägens IFN-svar är också det som ger biverkningar av LPS vid Sepsis och bidrar till septisk chock.
• TLR3/TRIF-agonister (poly I:C) undersöks som vaccinadjuvans just för att de driver ett kraftigt CTL-svar.

Klinisk pärla

TLR4 är den enda receptorn som använder båda adaptorvägarna — och den gör det sekventiellt. Först MyD88 vid cellytan (snabbt NF-κB-svar), sedan TRIF efter endocytos (interferonsvar). Detta förklarar varför LPS ger både feber/chock och ett antiviralt-liknande interferonpåslag.

Tenta-fokus

Kom ihåg kopplingen TLR3 → TRIF → IRF3 → IFN-β → skydd mot HSV-encefalit. En frisk tonåring med isolerad herpesencefalit utan annan infektionsbenägenhet ska få dig att tänka på defekt i TLR3/TRIF-axeln, inte på generell immunbrist.

Kopplingar

• Toll-like receptor — receptorfamiljen som TRIF betjänar
• MyD88 — den alternativa adaptorvägen
• Typ I-interferon — huvudprodukten av TRIF-signalering
• IRF3 — transkriptionsfaktorn som aktiveras
• Herpesencefalit — sjukdomen vid TRIF-defekt
• Lipopolysackarid — ligand som via TLR4 aktiverar TRIF
• Medfödd immunitet — systemet TRIF tillhör