dsRNA
Kurs: Basvetenskap 6
Vad är det?
- dsRNA = dubbelsträngat RNA (double-stranded RNA).
- Förekommer som genom hos vissa virusfamiljer och som replikationsintermediär hos i princip alla RNA-virus.
- Är en av immunförsvarets viktigaste PAMP (pathogen-associated molecular pattern) — eftersom långa dsRNA-molekyler normalt inte förekommer i friska mänskliga celler.
Virus med dsRNA-genom
- Reoviridae: Rotavirus (segmenterat genom, 11 segment; vanligaste orsaken till svår Gastroenterit hos små barn), Orthoreovirus, Coltivirus.
- Birnaviridae och Picobirnaviridae (mest veterinärmedicinsk betydelse).
- Segmenterat genom möjliggör Reassortering — grunden för de reassorterade rotavirusvaccinerna (Rotateq) och för antigen shift-liknande fenomen.
- dsRNA-virus måste ta med sig sitt eget RNA-beroende RNA-polymeras i virionen, eftersom värdcellen saknar enzym som kan transkribera dsRNA.
Immunologisk igenkänning
- TLR3 i endosomer känner igen extracellulärt/endocyterat dsRNA → signalering via TRIF → NF-kB och IRF3 → Typ I-interferon och proinflammatoriska cytokiner.
- RIG-I och MDA5 (RLR-familjen) i cytosolen känner igen kortare respektive längre dsRNA → signalering via MAVS på mitokondriens yttermembran → Typ I-interferon.
- PKR (protein kinase R) aktiveras av dsRNA och fosforylerar eIF2-alfa → generell blockering av proteinsyntes i den infekterade cellen.
- OAS/RNase L-systemet aktiveras av dsRNA och degraderar allt RNA i cellen — ett drastiskt antiviralt svar.
- Slutresultatet är ett antiviralt tillstånd i cellen och dess grannar via Interferonsignalering.
Virusens motmedel
- Många virus döljer sin dsRNA i membranomslutna replikationsvesiklar (t.ex. Flavivirus och Coronavirus).
- Virusproteiner binder och maskerar dsRNA (Influensa NS1, Vacciniavirus E3L).
- NS5 hos flavivirus cappar virus-RNA så det ser “eget” ut och blockerar STAT2.
Klinisk och biomedicinsk tillämpning
- RNA-interferens (RNAi): dsRNA klyvs av Dicer till siRNA som laddas i RISC-komplexet och styr sekvensspecifik nedbrytning av mRNA. Grunden för siRNA-läkemedel som Patisiran (vid ATTR-amyloidos) och Inklisiran (mot LDL).
- Poly(I:C) är en syntetisk dsRNA-analog som används som experimentell Adjuvans och immunstimulerare.
- Autoimmunitet: bristande nedbrytning av eget nukleinsyra-material (t.ex. ADAR1-mutationer) kan feltolkas som dsRNA och ge Interferonopati som Aicardi-Goutières syndrom.
- Kunskap om dsRNA-sensorer förklarar varför mRNA-vaccin använder modifierade nukleosider (pseudouridin) — för att undvika oönskad medfödd immunaktivering.
Tenta-fokus
Rotavirus är det kliniskt viktigaste dsRNA-viruset: segmenterat dsRNA-genom, Reoviridae, vanligaste orsaken till svår dehydrerande Gastroenterit hos barn under 5 år, förebyggs med levande oralt vaccin (i svenska barnvaccinationsprogrammet sedan 2019).
Klinisk pärla
dsRNA i cytosolen är en av kroppens starkaste “faresignaler”. Detta förklarar både varför virusinfektioner ger interferonmedierade influensaliknande allmänsymtom (feber, myalgi, trötthet) och varför Interferonbehandling ger just dessa biverkningar.