TLR5

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Toll-like receptor 5 — en mönsterigenkänningsreceptor (PRR) i det medfödda immunförsvaret.
• Ligand: flagellin, byggstenen i bakteriellt flagell — ett klassiskt PAMP.
• Uttrycks på cellytan (till skillnad från TLR3, TLR7, TLR9 som sitter i endosomer) hos epitelceller, dendritiska celler, makrofager och monocyter.

Struktur och signalering

• Extracellulär domän med leucinrika repetitioner (LRR), transmembrandomän och intracellulär TIR-domän.
• Binder den konserverade D1-domänen av flagellin, en region som bakterien inte kan mutera utan att förlora rörligheten.
• Dimeriserar vid ligandbindning → rekryterar adaptorn MyD88 → IRAK4/IRAK1 → TRAF6 → NF-kB och MAP-kinaser.
• Resultat: transkription av proinflammatoriska cytokiner (TNF-alfa, IL-6, IL-8, IL-1beta), kemokiner och adhesionsmolekyler → rekrytering av neutrofiler.
• TLR5 använder uteslutande MyD88-vägen, inte TRIF.

Lokalisering och biologisk roll

• Uttrycks basolateralt på tarmepitel — flagellin från kommensal tarmflora i lumen aktiverar därför inte receptorn, men invaderande bakterier gör det. Elegant lösning på problemet att skilja vän från fiende.
• Viktigt försvar mot Salmonella, Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa, uropatogen E. coli och Listeria monocytogenes.
• Samverkar med det cytosoliska NAIP5/NLRC4-inflammasomet, som också känner igen flagellin och driver IL-1beta-frisättning och pyroptos.
• Flagellin används som adjuvans i vaccinutveckling just på grund av sin potenta TLR5-aktivering.

Klinisk relevans

• Polymorfismen TLR5 R392X ger en trunkerad, icke-funktionell receptor och är associerad med ökad känslighet för legionellapneumoni och urinvägsinfektion, men paradoxalt minskad risk för SLE.
• Nedsatt TLR5-signalering kopplas till förändrad tarmflora, metabolt syndrom och inflammatorisk tarmsjukdom.
• Bakterier som undviker TLR5: Helicobacter pylori och Campylobacter jejuni har modifierat flagellin som binder dåligt; Salmonella nedreglerar flagellinuttryck intracellulärt.
• Antiflagellin-antikroppar (anti-CBir1) är en serologisk markör vid Crohns sjukdom.

Klinisk pärla

TLR5 illustrerar varför vissa individer får svår legionellapneumoni medan andra bara får Pontiacfeber — värdens genetiska igenkänningskapacitet är minst lika avgörande som bakteriens virulens.

Tenta-fokus

Kunna TLR-kartan: TLR4 → LPS; TLR5 → flagellin; TLR2 (med TLR1/TLR6) → lipopeptider och peptidoglykan; TLR3 → dsRNA; TLR7/8 → ssRNA; TLR9 → ometylerat CpG-DNA. TLR5 sitter på cellytan och signalerar via MyD88 till NF-kB.

Kopplingar

• Toll-like receptor — receptorfamiljen
• Flagellin — liganden
• MyD88 — adaptorprotein
• NF-kB — nedströms transkriptionsfaktor
• Legionella pneumophila — patogen där TLR5 är avgörande
• Inflammasom — parallell flagellinsensor