Treponema pallidum

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Bakterie · spiroket · gramnegativ-liknande · kan inte odlas in vitro

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Bakterie, spiroket (fylum Spirochaetes, familj Spirochaetaceae)
Genom	Cirkulärt DNA, 1,14 Mb, ~1 041 gener — kraftigt reducerat
Morfologi	Spiralformad, 6–20 µm lång, 0,1–0,2 µm tjock — för tunn för ljusmikroskopi med vanlig färgning
Färgning	Färgas inte med gramfärgning; ses med mörkfältsmikroskopi, silverimpregnering eller immunfluorescens
Rörlighet	Endoflageller (axialfilament) i periplasman ger korkskruvsrörelse
Odling	Går ej att odla rutinmässigt — saknar gener för de novo-syntes av aminosyror, nukleotider och fettsyror
Syrekrav	Mikroaerofil
Reservoar	Enbart människa
Vektor	Ingen
Smittväg	Sexuell kontakt, transplacentärt, blod
Inkubationstid	9–90 dygn (median 21 dygn)
R₀	Cirka 1,5–3 i högriskpopulationer; smittsamhet per samlag med infekterad partner 30–60 % vid primär/sekundär syfilis
Geografi	Global; ~7 miljoner nya fall per år
Målorgan	Hud, slemhinnor, lymfkörtlar — senare CNS, aorta, skelett, alla organ
Mortalitet	Låg obehandlad på kort sikt; tertiär syfilis livshotande efter decennier
Anmälningspliktig	Ja — allmänfarlig sjukdom, anmälnings- och smittspårningspliktig

Vad är agenset?

• Treponema pallidum subsp. pallidum är en spiroket — en långsträckt, spiralvriden bakterie som rör sig med hjälp av endoflageller som ligger i periplasman mellan innermembran och yttermembran. Rotationen av dessa gör att hela cellen skruvar sig framåt, vilket ger effektiv förflyttning även i viskös vävnadsvätska.
• Bakterien är extremt tunn (0,1–0,2 µm) och ligger under upplösningsgränsen för konventionell ljusmikroskopi med gramfärgning. Den påvisas i stället med mörkfältsmikroskopi där den syns som en rörlig, tätspiraliserad korkskruv.
• Genomet är starkt reducerat och saknar gener för syntes av de flesta aminosyror, nukleotider, fettsyror och för tricarboxylsyracykeln och elektrontransportkedjan. Bakterien är därför helt beroende av värden för näring och kan inte odlas på konventionella medier. Den har historiskt förökats genom passage i kaninens testikel; kontinuerlig in vitro-odling i vävnadskultur lyckades först 2018 och är fortfarande inte rutin.
• Det yttre membranet är unikt fattigt på ytexponerade proteiner — ungefär hundra gånger färre än hos Escherichia coli. Detta ger mycket lite för antikroppar att binda och har gett bakterien smeknamnet “the stealth pathogen”. Den saknar dessutom klassisk LPS, vilket gör att den inte utlöser något kraftigt tidigt TLR4-medierat inflammatoriskt svar.
• Närbesläktade underarter orsakar de icke-veneriska treponematoserna: T. pallidum subsp. pertenue (Yaws), subsp. endemicum (bejel) och T. carateum (pinta). De är serologiskt oskiljbara från syfilis, vilket kan förvirra vid tolkning av positiv serologi hos personer från endemiska områden.

Epidemiologi

• Globalt cirka 7 miljoner nya fall per år och över 700 000 fall av kongenital syfilis, som fortfarande orsakar omkring 200 000 dödfödslar och neonatala dödsfall årligen.
• I Sverige har incidensen ökat kraftigt sedan början av 2000-talet: från ett fåtal fall per år till omkring 400–500 fall per år, med övervägande majoritet bland män som har sex med män, men med tydlig ökning även bland heterosexuella under senare år.
• Riskfaktorer: många sexpartner, HIV-saminfektion (syfilis ökar HIV-transmission 2–5 gånger genom ulcerationen och den lokala ansamlingen av CD4-celler), kondomlöst sex, sex mot ersättning, drogbruk.
• Fallen kluster kraftigt i sexuella nätverk — därför är smittspårning epidemiologiskt mycket effektiv.
• Smittsamheten är högst under primär och sekundär syfilis samt tidig latens (första året). Efter ett år räknas patienten i praktiken inte längre som sexuellt smittsam, men transplacentär smitta kan ske i flera år.

Smittvägar och smittsamhet

• Sexuell kontakt — bakterien tränger in genom mikroskopiska slemhinne- eller hudskador vid vaginalt, analt eller oralt sex. Kontakt med en primärchanker eller ett sekundärt fuktigt hudutslag (condyloma lata) är mycket smittsamt.
• Transplacentärt — sker under hela graviditeten men risken är störst vid tidig maternell syfilis. Obehandlad tidig syfilis hos modern ger fosterpåverkan i upp till 80 % av fallen.
• Under förlossning vid kontakt med genital lesion.
• Blodtransfusion — teoretiskt möjligt men i praktiken eliminerat genom screening och genom att bakterien inte överlever mer än några dygn i kylförvarat blod.
• Direktkontakt med lesion — vårdpersonal och barnmorskor kan smittas via oskyddad kontakt med chanker eller condyloma lata.
• Bakterien är extremt känslig för uttorkning, syre, värme och desinfektionsmedel och överlever inte i miljön. Indirekt smitta via toalettsitsar, handdukar eller badkar förekommer inte.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Inträde: bakterien penetrerar intakt slemhinna eller skadad hud. Redan inom några timmar sprider den sig via lymfbanor och blodbana — syfilis är en systemsjukdom från dag ett, långt innan chankern uppträder.
• Vidhäftning: adhesiner binder till fibronektin, laminin och andra komponenter i extracellulärmatrix.
• Lokal replikation: bakterien delar sig extremt långsamt, med en generationstid på 30–33 timmar (jämför E. coli 20 minuter). Detta förklarar den långa inkubationstiden, det långsamma kliniska förloppet och kravet på långverkande antibiotika under lång tid.
• Primärlesionen (chankern) uppstår när den lokala bakteriemängden når en tröskel och ett cellulärt infiltrat av lymfocyter, plasmaceller och makrofager bildas. Chankern läker spontant på 3–6 veckor genom lokalt immunsvar — men bakterien är då redan spridd.
• Sekundärstadiet beror på hematogen disseminering med hög bakteriebörda och immunkomplexbildning; utslag, generell lymfadenopati och slemhinnelesioner.
• Latens: immunsystemet håller infektionen i schack utan att eliminera den, tack vare antigen variation i TprK och det proteinfattiga yttermembranet.
• Tertiär syfilis är immunmedierad: gumman är en granulomatös fördröjd överkänslighetsreaktion mot ett fåtal kvarvarande bakterier, medan kardiovaskulär syfilis beror på endarteritis obliterans i vasa vasorum i aorta ascendens, som leder till ischemi i mediaväggen, elastindestruktion och aneurysm.
• Endarteritis obliterans — koncentrisk intimaproliferation i små kärl — är det patologiska signum för syfilis i alla stadier och förklarar såväl chankerns ulceration som gummorna och aortapatologin.

Virulensfaktorer

• Yttermembran med extremt låg proteindensitet — minimal antigenexponering, dålig antikroppsbindning (“stealth”).
• Avsaknad av klassisk LPS — undviker tidigt TLR4-medierat larm.
• TprK-antigenvariation — genkonversion från tysta donatorplatser ger kontinuerlig variation i den ytexponerade TprK-loopregionen; detta driver den kroniska persistensen och latensen.
• Endoflageller — flagellerna ligger inne i periplasman och är därmed dolda för TLR5 samtidigt som de ger kraftfull rörlighet i viskös vävnad.
• Adhesiner (Tp0751/pallilysin, Tp0435, Tp0136) som binder laminin, fibronektin och fibrinogen och möjliggör vävnadsinvasion.
• Pallilysin — metalloproteas som degraderar fibrinogen och laminin och underlättar spridning genom basalmembran.
• Långsam delningstakt — undviker att utlösa ett kraftfullt tidigt immunsvar och gör bakterien svåråtkomlig för antibiotika med kort halveringstid.
• Förmåga att penetrera intakt endotel och passera blod-hjärnbarriären och placenta tidigt i förloppet.

Symtom och klinisk bild

Primär syfilis (3 veckor efter smitta, spann 9–90 dygn)

• Chanker: ett enstaka, smärtfritt, hårt indurerat, rent sår med skarpa kanter, oftast genitalt men även analt, oralt eller på läppar och fingrar.
• Regional, oöm, gummiliknande lymfadenopati.
• Läker spontant på 3–6 veckor utan ärr — patienten tror sig frisk.
• Missas ofta när den sitter analt, cervikalt eller i svalget.

Sekundär syfilis (6–12 veckor efter smitta)

• Makulopapulöst utslag som engagerar handflator och fotsulor — det klassiska fyndet.
• Condyloma lata: fuktiga, breda, gråvita vårtliknande plack i ljumskar och perianalt — mycket smittsamma.
• Mucous patches i munhålan, “snail track ulcers”.
• Generell lymfadenopati, feber, sjukdomskänsla, myalgi, huvudvärk.
• Fläckvis alopeci (“moth-eaten alopecia”).
• Hepatit med isolerat högt ALP, glomerulonefrit, periostit, irit/uveit.
• Tidig neurosyfilis kan uppträda redan här: meningit, kranialnervspåverkan (särskilt VIII med hörselnedsättning), okulär syfilis.
• Går i regress spontant på veckor till månader; återfall i sekundärstadiet under första året förekommer hos ~25 %.

Latent syfilis

• Ingen klinik, positiv serologi. Delas i tidig latens (<1 år, fortfarande sexuellt smittsam) och sen latens (>1 år).

Tertiär syfilis (3–30 år senare, hos ~30 % av obehandlade)

• Gummatös syfilis: granulomatösa, destruktiva lesioner i hud, skelett (särskilt tibia och skallben), lever och andra organ.
• Kardiovaskulär syfilis: aortit i aorta ascendens med aortaaneurysm, aortainsufficiens och stenos av kranskärlsostierna. Linjär kalk i aorta ascendens på lungröntgen är typiskt.
• Neurosyfilis:
  • Tabes dorsalis — degeneration av bakre strängarna med sensorisk ataxi, breddökad gång, blixtsmärtor, areflexi, Charcotleder och urinretention.
  • Generell paresis — demens, personlighetsförändring, storhetsvansinne, tremor.
  • Argyll Robertson-pupill — pupillen ackommoderar men reagerar inte på ljus.
  • Meningovaskulär syfilis med stroke hos yngre.

Kongenital syfilis

• Tidig (<2 år): hepatosplenomegali, ikterus, snuvig blodig rinnande näsa (“snuffles” — mycket smittsam), makulopapulöst eller bullöst utslag på handflator och fotsulor, pseudoparalys av Parrot vid osteokondrit, anemi, trombocytopeni.
• Sen (>2 år): Hutchinsons triad — Hutchinsontänder (tunnformiga, glesa framtänder), interstitiell keratit och sensorineural hörselnedsättning; sadelnäsa, sabelskenben (saber shins), Cluttons leder, rhagader kring munnen, frontal bossing.

Tenta-fokus

Utslag som engagerar handflator och fotsulor är ett klassiskt tentafynd. Differentialdiagnoserna är: sekundär syfilis, Rocky Mountain spotted fever, hand-, fot- och munsjuka (Coxsackievirus), Toxiskt chocksyndrom samt läkemedelsreaktioner. Syfilis kallas “the great imitator” — vid oklart utslag, oklar neurologi eller oklar uveit ska syfilisserologi alltid övervägas.

Klinisk pärla

Chankern vid syfilis är smärtfri, hård och solitär — medan såret vid chankroid är smärtsamt, mjukt och ofta multipelt, och herpes ger multipla smärtsamma vesikler. Minnesregeln: “syphilis is painless, chancroid is painful.”

Diagnostik

• Direktpåvisning: mörkfältsmikroskopi från chankersekret eller condyloma lata (kräver vana och färskt prov; ej på orala prov pga kommensala treponemer). PCR från lesion är i dag förstahandsmetod där den finns.
• Icke-treponemala tester (VDRL, RPR): mäter antikroppar mot kardiolipin. Kvantitativa, används för att följa behandlingssvar — titern ska sjunka minst fyrfaldigt. Blir negativa efter behandling.
  • Falskt positiva vid graviditet, SLE, Antifosfolipidsyndrom, Malaria, Mononukleos, intravenöst drogbruk och hög ålder.
  • Prozon-fenomenet: vid mycket höga antikroppsnivåer (särskilt sekundär syfilis och graviditet) kan testet bli falskt negativt eftersom antikroppsöverskottet hindrar gitterbildning — provet måste spädas.
• Treponemala tester (TPPA, TPHA, FTA-ABS, EIA/CLIA): specifika mot treponemala antigen. Förblir positiva livet ut efter genomgången infektion och kan därför inte skilja aktiv från utläkt sjukdom.
• I Sverige används i regel omvänd algoritm: automatiserad treponemal EIA som screening, konfirmation med TPPA och kvantitativ RPR/VDRL för aktivitetsbedömning.
• Lumbalpunktion vid neurologiska eller okulära symtom, vid terapisvikt och hos HIV-positiva med hög RPR-titer. Likvor visar pleocytos, högt protein och positiv VDRL i likvor (hög specificitet, låg sensitivitet).
• Alla patienter med syfilis ska testas för HIV och övriga STI, och tvärtom.

Behandling och profylax

• Bensatinpenicillin G är förstahandsval i alla stadier. Det finns ännu inget dokumenterat penicillinresistent isolat av T. pallidum — ett av få kvarvarande exempel på en bakterie som förblivit fullt penicillinkänslig sedan 1943.
  • Tidig syfilis (primär, sekundär, tidig latens): bensatinpenicillin 2,4 milj. E intramuskulärt som engångsdos (i Sverige ofta bensylpenicillinprokain dagligen i 10–14 dygn).
  • Sen latens och okänd duration: tre doser med en veckas mellanrum.
  • Neurosyfilis och okulär syfilis: intravenöst bensylpenicillin i hög dos i 10–14 dygn — bensatinpenicillin ger inte terapeutiska likvorkoncentrationer.
• Vid penicillinallergi: doxycyklin 100 mg × 2 i 14 dygn (28 dygn vid sen syfilis). Vid graviditet och neurosyfilis måste patienten penicillindesensibiliseras — inget alternativ är likvärdigt.
• Jarisch-Herxheimers reaktion: feber, frossa, huvudvärk, myalgi och förvärrat utslag inom 2–12 timmar efter första dosen, orsakad av massiv frisättning av bakteriella lipoproteiner och cytokiner när spiroketerna lyseras. Vanligast vid sekundär syfilis (upp till 75 %). Ofarlig hos de flesta men kan utlösa värkar och fosterpåverkan hos gravida och är farlig vid kardiovaskulär syfilis och neurosyfilis. Patienten ska informeras i förväg; behandlas symtomatiskt med antipyretika.
• Uppföljning: kvantitativ RPR/VDRL vid 3, 6 och 12 månader. Fyrfaldig titersänkning = behandlingssvar. Utebliven sänkning talar för terapisvikt eller reinfektion.
• Profylax: kondom, partnerbehandling (alla sexpartner senaste 3 månaderna vid primär syfilis, 6 månader vid sekundär, 12 månader vid tidig latens), screening av alla gravida i första trimestern (görs rutinmässigt i Sverige), screening av blodgivare. Inget vaccin finns.

Kopplingar

Relaterat: Syfilis, Spiroketer, Sexuellt överförbara infektioner, HIV, Bensylpenicillin, Doxycyklin, Jarisch-Herxheimers reaktion, Argyll Robertson-pupill, Borrelia burgdorferi, Leptospira, Kongenital infektion, Modul 5 - CNS-infektioner & sexuellt överförbara infektioner