Leptospira

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Bakterie · spiroket · zoonos · världens vanligaste zoonos

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Bakterie, spiroket (familj Leptospiraceae)
Genom	Två cirkulära kromosomer (~4,3 Mb + ~0,35 Mb) — ovanligt stort för en spiroket
Morfologi	Mycket tunn (0,1 µm), 6–20 µm lång, tätt spiraliserad med karakteristiska krokformade ändar (“hook-shaped”)
Färgning	Färgas inte i gramfärgning; mörkfältsmikroskopi, silverimpregnering
Rörlighet	Två endoflageller, en i vardera änden — “borrande” rörelse
Odling	EMJH-medium, men tar 1–13 veckor — opraktiskt kliniskt
Syrekrav	Strikt aerob — ovanligt bland spiroketer
Arter/serovarer	>60 arter, >300 serovarer; patogena kluster: L. interrogans, L. borgpetersenii, L. kirschneri
Reservoar	Gnagare (särskilt brun råtta), samt hundar, nötkreatur, svin
Vektor	Ingen
Smittväg	Kontakt med urin eller urinförorenat vatten/jord via skadad hud och slemhinnor
Inkubationstid	2–30 dygn (median 7–12)
R₀	Ej meningsfullt — ingen person-till-person-smitta; människan är återvändsgränd
Geografi	Global, högst incidens i tropikerna; ~1 miljon svåra fall och ~60 000 dödsfall per år
Målorgan	Njure, lever, lunga, muskler, ögon, hjärnhinnor
Mortalitet	Anikterisk form <1 %; Weils sjukdom 5–15 %; med lungblödning 30–70 %
Anmälningspliktig	Ja i Sverige

Vad är agenset?

• Leptospira är en spiroket med tätt spiraliserad kropp och karakteristiskt krökta eller krokformade ändar, som ger den ett utseende som ett frågetecken — därav artnamnet interrogans (“den frågande”).
• Till skillnad från Treponema pallidum och Borrelia burgdorferi är Leptospira strikt aerob och kan överleva fritt i miljön — i fuktig, neutral till svagt alkalisk jord och i sötvatten i veckor till månader. Detta är själva nyckeln till epidemiologin.
• Genomet är stort (~4,6 Mb totalt fördelat på två kromosomer) och innehåller kompletta biosyntesvägar — spegelbilden av de genomreducerade, värdberoende spiroketerna.
• Den har äkta LPS — men med ovanlig struktur och lägre endotoxisk potens än enterobakteriernas, och den signalerar via TLR2 hos människa i stället för TLR4 (medan möss använder TLR4, vilket förklarar varför möss är resistenta och människor sjuka). LPS-strukturen definierar serovaren.
• Klassificeringen är dubbel och förvirrande: genetiskt i arter (L. interrogans, L. borgpetersenii m.fl.) och serologiskt i serogrupper och >300 serovarer (Icterohaemorrhagiae, Canicola, Pomona, Grippotyphosa, Hardjo, Australis). Serovaren, inte arten, avgör vilken djurreservoar och vilken klinisk bild man ser.

Epidemiologi

• Världens mest spridda zoonos med uppskattningsvis 1,03 miljoner svåra fall och 58 900 dödsfall per år, kraftigt underdiagnostiserat.
• Högst incidens i tropiska låginkomstområden: Sydostasien, Oceanien, Karibien, Latinamerika, Afrika söder om Sahara. Slumområden med råttor och bristande avlopp är epicentrum.
• Utbrott efter översvämningar, monsun, orkaner och tsunamier — regnvatten spolar ut gnagarurin och exponerar stora befolkningar samtidigt. Detta är det klassiska epidemiologiska mönstret.
• I Sverige: 5–20 fall per år, varav merparten importerade från tropikerna. Inhemska fall förekommer efter kontakt med råttor, vid arbete i avlopp och lantbruk och efter bad i stillastående sötvatten.
• Yrkesexponering: lantbrukare, veterinärer, slakteriarbetare, avloppsarbetare, rismarksarbetare, gruvarbetare, militär.
• Fritidsexponering: äventyrssporter i sötvatten — triatlon, forsränning, grottdykning, kajak. Flera välkända utbrott efter internationella triatlontävlingar (Springfield, Illinois 1998; Eco-Challenge Borneo 2000).
• Saltvatten dödar bakterien — endast sötvattenexponering är riskfaktor.

Smittvägar och smittsamhet

• Direktkontakt med urin från infekterat djur, eller kontakt med vävnad vid slakt.
• Indirekt via urinförorenat sötvatten, lera eller våt jord — den absolut vanligaste vägen.
• Inträdesport: skadad hud (skrubbsår, rivmärken, uppmjukad “tvättbrädehud” efter lång vattenexponering) samt slemhinnor — konjunktiva, munhåla och näsa. Bakterien kan även penetrera hud som varit vattendränkt länge.
• Inhalation av aerosol vid högtryckstvätt eller i djurstallar.
• Ingestion av kontaminerat vatten eller föda (mindre vanligt).
• Ingen smitta människa–människa. Enstaka rapporter om sexuell överföring och överföring via amning finns men saknar epidemiologisk betydelse. Transplacentär smitta med abort förekommer.
• Människan är en återvändsgränd — hon utsöndrar bakterier i urinen en kort tid men bidrar inte till cirkulationen.

Livscykel och reservoar

• Underhållsvärdar (maintenance hosts) — djur som bär bakterien kroniskt utan att bli sjuka. Bakterien koloniserar de proximala njurtubuli och utsöndras kontinuerligt i urinen i månader till år.
  • Brun råtta (Rattus norvegicus) — serovar Icterohaemorrhagiae, den mest virulenta för människa.
  • Hund — serovar Canicola.
  • Nötkreatur — serovar Hardjo (yrkesrisk för lantbrukare, “mjölkarfeber”).
  • Svin — serovar Pomona.
  • Sork och andra smågnagare — serovar Grippotyphosa.
• Tillfällig värd (incidental host) — människa och hund vid annan serovar: får akut, ofta svår sjukdom, utsöndrar bakterier kortvarigt.
• Miljöfasen är en obligat del av cykeln: bakterien måste överleva utanför värden i vatten eller jord tills nästa värd exponeras. Överlevnaden gynnas av fuktighet, temperatur 28–30 °C och neutralt till svagt alkaliskt pH, och hämmas av uttorkning, direkt solljus, surt pH och salt.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Inträde och spridning: bakterien penetrerar hud/slemhinna, når blodbanan inom timmar och sprider sig till praktiskt taget alla organ, inklusive CNS och kammarvatten, redan innan symtomen börjar. Den korkskruvsformade motiliteten gör att den effektivt tar sig genom vävnad och passerar endotel.
• Njuren är huvudmålorganet: bakterien migrerar från peritubulära kapillärer till interstitiet och de proximala tubuli, där den koloniserar borstbrämet. Detta ger akut tubulointerstitiell nefrit.
  • Klassiskt och tentaviktigt: leptospiros ger en akut njurskada med HYPOKALEMI, till skillnad från de flesta andra former av akut njursvikt. Orsaken är att bakteriens yttermembranprotein hämmar Na⁺/K⁺-ATPas och nedreglerar NKCC2 i uppåtgående Henles slynga, vilket ger kaliumförlust och salt-wasting.
• Levern: ikterus beror inte på hepatocytnekros (den är minimal) utan på dissociation av hepatocytkopplingar och skada på tight junctions vilket ger intrahepatisk kolestas och läckage av konjugerat bilirubin. Därför kraftig hyperbilirubinemi med bara måttlig transaminasstegring — ett mycket karakteristiskt mönster.
• Lungan: kapillärskada med diffus alveolär blödning — den mest fruktade komplikationen (SPHS, severe pulmonary haemorrhage syndrome), med mortalitet 30–70 %. Skadan är delvis immunmedierad och involverar antikroppar mot lungvävnad.
• Vaskulär endotelskada i hela kroppen är den samlande patofysiologiska mekanismen — kapillärläckage, blödningar och organsvikt.
• Ögat: bakterien persisterar i kammarvattnet, som är ett immunologiskt priviligierat område, och kan ge uveit veckor till månader efter den akuta sjukdomen.
• Muskler: fokal nekros i skelettmuskel ger den intensiva vadmyalgin och kraftigt förhöjt CK.

Virulensfaktorer

• Motilitet med två endoflageller — nödvändig för vävnadsinvasion; icke-motila mutanter är avirulenta.
• LPS med atypisk struktur — definierar serovaren, signalerar via TLR2 hos människa, undgår TLR4.
• Lig-proteiner (LigA, LigB) — immunoglobulinliknande ytadhesiner som binder fibronektin, laminin, kollagen och komplementregulatorerna faktor H och C4BP. Uppregleras vid övergång från miljö till värd (osmolaritet som signal).
• LipL32 — det vanligaste yttermembranproteinet, huvudsakligt diagnostiskt antigen och PCR-mål.
• Sfingomyelinaser och hemolysiner (Sph1–4, HlpA) — ger membranskada och hemolys.
• Kollagenas och proteaser som degraderar extracellulärmatrix och immunglobuliner.
• Katalas och peroxidas — överlevnad i makrofager.
• Loa22 — det första verifierade virulensgenet, OmpA-liknande.
• Förmåga att undgå komplement genom bindning av faktor H, C4BP och vitronektin.
• Miljöuthållighet — biofilm i vatten och jord.

Symtom och klinisk bild

Klassiskt bifasiskt (tvåfasigt) förlopp — det diagnostiska signum:

Fas 1 — leptospiremisk/septisk fas (dygn 1–7)

• Abrupt hög feber, frossa, svår huvudvärk (ofta retroorbital).
• Intensiv myalgi, framför allt i vader och ländrygg — så uttalad att patienten knappt kan gå. Klassiskt fynd.
• Konjunktival suffusion — rodnad i konjunktiva utan varbildning och utan uttalad kärlinjektion, ofta med subkonjunktival blödning. Detta fynd är närmast patognomont och ska aktivt letas efter.
• Illamående, kräkning, buksmärta, diarré.
• Övergående makulopapulöst eller petekialt utslag.
• Bakterien kan odlas ur blod och likvor under denna fas.

Kort avfebrilisering (1–3 dygn)

Fas 2 — immunfas (dygn 7–30)

• Antikroppar uppträder, bakterien försvinner ur blodet men utsöndras i urinen.
• Aseptisk meningit hos upp till 80 % (symtomatisk hos 15–40 %) — lymfocytär pleocytos.
• Uveit och irit — kan komma månader senare.
• Utslag, feberåterfall.

Anikterisk leptospiros (90 % av fallen) — självläkande influensaliknande sjukdom, ofta helt odiagnostiserad.

Weils sjukdom (5–10 % av fallen) — den svåra, ikteriska formen

• Triaden ikterus + akut njursvikt + blödning.
• Djup ikterus med orange-gul hudton (“rubinikterus”) och kraftigt förhöjt bilirubin men bara måttligt förhöjda transaminaser.
• Akut njurskada, ofta icke-oligurisk och med HYPOKALEMI.
• Blödningsmanifestationer: petekier, näsblödning, gastrointestinal blödning, och framför allt lungblödning.
• Trombocytopeni, hypotoni, chock, multiorgansvikt.
• Myokardit och arytmier, rabdomyolys.

Severe pulmonary haemorrhage syndrome (SPHS)

• Hemoptys (kan saknas initialt!), snabbt progredierande dyspné, ARDS-bild. Mortalitet 30–70 %. Denna form kan komma utan ikterus.

Tenta-fokus

Konjunktival suffusion + vadmyalgi + feber efter sötvattenexponering = leptospiros tills motsatsen bevisats. Kom också ihåg laboratoriemönstret som skiljer den från nästan allt annat: ikterus med mycket högt bilirubin men bara måttligt höga transaminaser, akut njursvikt med HYPOKALEMI (inte hyperkalemi), högt CK och trombocytopeni. En febril patient som nyligen simmat i tropiskt sötvatten, forsränt, arbetat i avlopp eller varit med om en översvämning ska utredas för leptospiros — och behandlingen får inte vänta på serologin.

Klinisk pärla

Behandla på misstanke. Serologin (MAT) blir positiv först efter 5–10 dygn och kräver parade sera, medan doxycyklin eller penicillin ger bäst effekt om de sätts in inom de första 4 dygnen. Att vänta på ett bekräftande provsvar är det vanligaste och farligaste misstaget. Varna dessutom patienten för Jarisch-Herxheimers reaktion, som förekommer även vid leptospiros.

Diagnostik

• PCR (LipL32, 16S rRNA): bäst på blod under första veckan, därefter på urin från vecka två. Snabbaste och mest användbara metoden akut.
• MAT (microscopic agglutination test) är referensmetoden — levande leptospirer agglutineras av patientserum. Kräver parade sera med 4-faldig titerstegring, utförs bara på specialiserade laboratorier, och är därför retrospektiv.
• IgM-ELISA blir positiv från dygn 5–7; snabbtester finns för fältbruk.
• Odling på EMJH-medium från blod och likvor under första veckan, urin därefter — tar 1–13 veckor, används sällan kliniskt men behövs för serovarbestämning.
• Mörkfältsmikroskopi på blod eller urin har låg sensitivitet och hög risk för feltolkning av fibrintrådar — rekommenderas inte.
• Laboratoriemönster: högt bilirubin (konjugerat) med endast måttligt höga ALAT/ASAT, förhöjt CK, förhöjt kreatinin, hypokalemi, trombocytopeni, leukocytos med neutrofili (till skillnad från de flesta virusinfektioner), förhöjt CRP.
• Differentialdiagnoser vid feber efter tropikresa: Malaria (måste alltid uteslutas), Denguefeber, tyfoidfeber, hepatit, rickettsios, hantavirus, återfallsfeber.

Behandling och profylax

• Lindrig sjukdom: Doxycyklin 100 mg × 2 i 7 dygn, alternativt Amoxicillin eller azitromycin.
• Svår sjukdom / Weils sjukdom: intravenöst Bensylpenicillin 1,5 milj. E × 4 eller Ceftriaxon 1–2 g × 1 i 7 dygn. Ceftriaxon är minst likvärdigt med penicillin och enklare att administrera.
• Understödjande behandling är avgörande: vätska och elektrolytkorrektion (kaliumsubstitution), tidig dialys — kontinuerlig hemodialys har minskat mortaliteten avsevärt — samt respiratorbehandling med lungprotektiv ventilation vid SPHS. Kortikosteroider vid lungblödning är omdiskuterat och saknar starkt stöd.
• Jarisch-Herxheimers reaktion kan uppträda vid behandlingsstart.
• Profylax:
  • Doxycyklin 200 mg en gång per vecka kan ges till högexponerade (militär, katastrofinsatser, äventyrstävlingar) — visad effekt på insjuknande.
  • Skyddskläder och stövlar, täck sår, undvik bad i stillastående sötvatten, råttbekämpning, förbättrat avlopp.
  • Vaccin till människa finns endast i enstaka länder (Kuba, Frankrike, Kina) och är serovarspecifikt och kortverkande. Veterinärvaccin till hund och nötkreatur är däremot rutin — men skyddar bara mot de serovarer det innehåller.
• Anmälningspliktig sjukdom i Sverige.

Kopplingar

Relaterat: Weils sjukdom, Spiroketer, Zoonos, Akut njurskada, Ikterus, Doxycyklin, Ceftriaxon, Jarisch-Herxheimers reaktion, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Malaria, Modul 2 - Tropiska sjukdomar