TLR3

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Toll-like receptor 3 — en mönsterigenkännande receptor som sitter i endosomens membran, inte på cellytan.
• Liganden är dubbelsträngat RNA (dsRNA) — en molekyl som inte förekommer normalt i mänskliga celler men som bildas som replikationsintermediär hos i princip alla RNA-virus och även hos många DNA-virus.
• Uttrycks av Dendritiska celler (särskilt CD8α+ korspresenterande DC), Makrofager, epitelceller och Fibroblaster.
• Den syntetiska liganden poly(I:C) är standardverktyget för att härma en virusinfektion i experiment och används som vaccinadjuvans.

Varför är det viktigt / Mekanism

• TLR3 är den enda TLR som inte använder MyD88. Den signalerar uteslutande via adaptorn TRIF.
• TRIF → TBK1/IKKε → fosforylering av transkriptionsfaktorn IRF3 → produktion av Typ I-interferon (IFN-α/β). Parallellt aktiveras NF-kB och proinflammatoriska cytokiner.
• Typ I-interferon binder till IFNAR på infekterade och omgivande celler → antiviralt tillstånd: PKR stoppar proteinsyntesen, OAS/RNas L bryter ned viralt RNA, Mx-proteiner blockerar replikation. Dessutom uppregleras MHC klass I och NK-cellerna aktiveras.
• Varför i endosomen och inte på ytan? Placeringen är ett säkerhetssystem. Nukleinsyror som når endosomen har tagits upp genom Endocytos — alltså kommer de utifrån eller från fagocyterat material. Kroppens eget dsRNA i cytoplasman möter aldrig TLR3. Bryts denna kompartmentalisering uppstår autoimmunitet, vilket ses vid SLE där immunkomplex av eget DNA/RNA felaktigt levereras till endosomala TLR.
• Kompletterar de cytosoliska RNA-sensorerna RIG-I och MDA5, som bevakar virus som replikerar direkt i cytoplasman.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Ärftlig TLR3-brist ger en anmärkningsvärt selektiv sjukdomsbild: isolerad Herpesencefalit hos barn. Patienterna klarar övriga infektioner normalt. Förklaringen är att TLR3-beroende interferonproduktion i CNS-resistenta celler (neuroner och oligodendrocyter) är det enda försvar som håller HSV-1 borta från hjärnan — perifert finns redundanta system.
• Defekter längre ned i samma väg (TRIF, TBK1, UNC-93B, IRF3) ger samma fenotyp, vilket bekräftar att det är axeln och inte receptorn i sig som är kritisk.
• Detta är ett skolexempel på hur en enskild genetisk defekt kan ge infektionskänslighet mot ett enda agens — jämför med MSMD (mendelian susceptibility to mycobacterial disease) i IFN-gamma-axeln.
• Poly(I:C)-baserade adjuvans utvecklas för cancervacciner för att driva ett Th1-svar och CTL-respons.

Klinisk pärla

Ett i övrigt friskt barn med herpesencefalit utan andra infektionsproblem bör utredas för TLR3/TRIF-axeldefekt. Det förändrar handläggningen: dessa patienter kan behöva förlängd suppressionsbehandling med Aciklovir och familjen bör genetiskt utredas.

Tenta-fokus

TLR3 = endosom + dsRNA + TRIF + IRF3 + typ I-interferon — och den enda MyD88-oberoende TLR:en. Kopplingen TLR3-brist → isolerad herpesencefalit är en klassisk tentafråga eftersom den så tydligt illustrerar principen om icke-redundant immunförsvar i ett specifikt organ.

Kopplingar

Relaterat: Mönsterigenkännande receptorer, TLR2, TLR4, Typ I-interferon, Herpesencefalit, RIG-I, Dendritiska celler