Quasispecies

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Ett moln av genetiskt närbesläktade men inte identiska virusvarianter som existerar samtidigt i en och samma infekterad individ.
• Karakteristiskt för RNA-virus och för retrovirus som HIV, Hepatit C och SARS-CoV-2.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Orsaken är avsaknad av korrekturläsning (proofreading) hos RNA-beroende RNA-polymeras och hos Omvänt transkriptas. Mutationsfrekvensen är ungefär 10⁻⁴ till 10⁻⁵ per bas och replikationscykel.
• Vid HIV bildas cirka 10¹⁰ nya virioner per dygn – med ett genom på 10⁴ baser innebär det att varje enskild punktmutation uppstår flera gånger varje dag i en obehandlad patient.
• Populationen är alltså inte en klon utan en fördelning. Selektionstrycket (läkemedel, antikroppar, T-celler) verkar på hela molnet och den bäst anpassade varianten expanderar snabbt.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Resistensmutationer finns redan innan behandlingen sätts in – läkemedlet skapar dem inte, det selekterar dem. Detta är den centrala insikten.
• Därav kravet på kombinationsbehandling: sannolikheten att en enskild variant råkar bära resistens mot tre läkemedel med olika måltavlor samtidigt är försvinnande liten.
• Förklarar också vaccinsvårigheterna vid HIV och HCV, och varför Hepatit C hade en så hög andel behandlingssvikt under interferoneran.

Tenta-fokus

Koppla ihop kedjan: inget proofreading → hög mutationsfrekvens → quasispecies → förexisterande resistens → monoterapi sviktar → kombinationsbehandling krävs. Samma resonemang förklarar varför Rifampicin aldrig ges ensamt vid tuberkulos och varför NNRTI-monoterapi är katastrofalt.

Klinisk pärla

Coronavirus är ett intressant undantag bland RNA-virus: de har ett exonukleas (nsp14) med korrekturläsning, vilket ger lägre mutationsfrekvens per bas. Det är också förklaringen till att Remdesivir fungerar trots att det är en nukleotidanalog – och varför coronavirus kan bära så stora genom (30 kb).

Kopplingar

Relaterat: HIV, Omvänt transkriptas, Hepatit C, Antibiotikaresistens, Genetisk barriär, NNRTI, Antiviral behandling, Antigen drift