HB-EGF

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• HB-EGF = heparinbindande EGF-liknande tillväxtfaktor, en medlem av EGF-familjen.
• Syntetiseras som ett transmembrant proprotein (proHB-EGF) som klyvs av ADAM-metalloproteaser till löslig form (Ectodomain shedding).
• Signalerar via EGFR (ErbB1) och ErbB4 och aktiverar MAPK- och PI3K-Akt-vägarna.

Normal funktion

• Främjar Proliferation, migration och överlevnad i Epitelceller, Glatt muskulatur och Fibroblaster.
• Central i Sårläkning, hjärt-kärlremodellering och gastrointestinal slemhinneregeneration.
• Nödvändig för normal hjärtklaffsutveckling — knockoutmöss får förtjockade klaffar och hjärtsvikt.
• Roll i Blastocystimplantation i endometriet.

Klinisk relevans — difteritoxinreceptor

• proHB-EGF är den cellulära receptorn för Difteritoxin från Corynebacterium diphtheriae.
• Toxinets B-fragment binder EGF-liknande domänen på proHB-EGF; komplexet endocyteras och det sura endosomala pH:t driver translokation av A-fragmentet till Cytosol.
• A-fragmentet är ett ADP-ribosyltransferas som ADP-ribosylerar Elongationsfaktor 2 (EF-2) på aminosyran Diftamid → total blockad av Proteinsyntes → celldöd.
• Ett enda toxinmolekyl kan döda en cell — extremt potent AB-toxin.
• Uttrycksmönstret av HB-EGF förklarar difteritoxinets organtropism: Myokardit och Perifer neuropati är de fruktade systemkomplikationerna.
• Möss uttrycker en HB-EGF-variant som binder toxinet dåligt → naturligt resistenta, viktigt för djurmodellsval.

Klinisk relevans — övrigt

• Uppreglerad i Kolorektalcancer, Ovarialcancer och Pankreascancer; driver EGFR-signalering och tumörtillväxt.
• HB-EGF-blockad har utvecklats som cancerterapi (t.ex. CRM197, en icke-toxisk difteritoxinmutant som binder HB-EGF).
• CRM197 används också som bärarprotein i Konjugatvaccin mot Haemophilus influenzae typ b, Pneumokocker och Meningokocker.
• Involverad i Preeklampsi och i Nekrotiserande enterokolit hos prematura barn.

Klinisk pärla

CRM197 är samma molekyl sedd ur två perspektiv: en enzymatiskt inaktiv Difteritoxin-mutant som fortfarande binder HB-EGF. Den används både som HB-EGF-hämmare i cancerforskning och som immunogent bärarprotein i moderna konjugatvacciner — vilket är varför pneumokockvaccin indirekt ger visst difteriskydd.

Tenta-fokus

Kedjan att kunna utantill: Difteritoxin binder HB-EGF → ADP-ribosylerar Elongationsfaktor 2 → hämmar Proteinsyntes → pseudomembran i svalget samt Myokardit och neuropati. Jämför med Pseudomonas aeruginosa exotoxin A som har samma målenzym (EF-2) men annan receptor.

Kopplingar

• Difteritoxin — använder proHB-EGF som receptor
• Corynebacterium diphtheriae — bakterien som producerar toxinet
• EGFR — signalreceptorn
• Elongationsfaktor 2 — toxinets slutmål
• ADAM-metalloproteaser — klyver proHB-EGF till löslig form