AB-toxin

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Ett exotoxin med två funktionellt skilda delar:
  • B-delen (binding) — binder till en specifik receptor på målcellen och medierar upptaget. B-delen bestämmer vävnadstropismen — alltså vilka celler som drabbas och därmed hela sjukdomsbilden.
  • A-delen (active) — den enzymatiskt aktiva delen som utövar den toxiska effekten inne i cytosolen.
• Många AB-toxiner är AB₅ — en A-subenhet omgiven av fem B-subenheter i en ring (Koleratoxin, Shigatoxin, Pertussistoxin, LT hos ETEC).
• En vanlig enzymatisk mekanism är ADP-ribosylering: A-delen överför en ADP-ribosgrupp från NAD+ till ett målprotein och låser det i ett aktivt eller inaktivt läge.

Viktiga exempel

• Difteritoxin (Corynebacterium diphtheriae): ADP-ribosylerar EF-2 → proteinsyntesen stannar → nekros i svalget (pseudomembran) samt myokardit och neurit.
• Koleratoxin (Vibrio cholerae): ADP-ribosylerar Gsα → adenylatcyklas låses på → cAMP stiger → CFTR öppnas → massiv kloridsekretion och vattenflöde ut i tarmen → risvattendiarré.
• Pertussistoxin (Bordetella pertussis): ADP-ribosylerar Giα → hämningen av adenylatcyklas upphör → även här stiger cAMP, men effekten blir immunhämning och lymfocytos.
• Shigatoxin (Shigella dysenteriae, EHEC): A-delen är ett N-glykosidas som klyver 28S rRNA → proteinsyntesstopp. B-delen binder Gb3, som uttrycks rikligt på njurens och hjärnans endotel → HUS.
• Tetanustoxin och Botulinumtoxin: A-delen är ett zinkproteas som klyver SNARE-proteiner. Skillnaden ligger helt i B-delens målsökning — tetanustoxin transporteras retrogradt till hämmande interneuron i ryggmärgen (→ spastisk pares), botulinumtoxin stannar i den perifera motoriska ändplattan (→ slapp pares).
• Antraxtoxin (Bacillus anthracis): en gemensam B-del (protective antigen) med två alternativa A-delar — letalfaktor och ödemfaktor.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Toxoidvacciner bygger på AB-toxinernas struktur: toxinet inaktiveras kemiskt så att A-delens enzymaktivitet försvinner men B-delens antigena struktur bevaras. Antikroppar mot B-delen blockerar upptaget helt. Difteri- och stelkrampsvaccin är exakt detta.
• Konsekvens: toxoidvaccin skyddar mot sjukdomen, inte mot bärarskap — den vaccinerade kan fortfarande koloniseras men blir inte sjuk.
• Vid toxinmedierad sjukdom är antitoxin (immunglobulin) en huvudbehandling och måste ges tidigt — antitoxin neutraliserar bara toxin som ännu inte tagits upp i cellen. Detta gäller vid difteri, botulism och stelkramp.
• Flera av dessa toxiner är kodade av bakteriofager — se Lysogen konversion. Det gäller difteri-, shiga- och botulinumtoxin.
• Terapeutiskt utnyttjas principen omvänt: botulinumtoxin används mot spasticitet och dystoni, och riktade immunotoxiner kopplar en A-del till en tumörspecifik antikropp.

Klinisk pärla

Vid misstänkt difteri eller botulism ska antitoxin ges på klinisk misstanke — man väntar inte på odlingssvar. När toxinet väl internaliserats i cellen är det oåtkomligt för antikroppar, och redan uppkommen skada går inte att reversera.

Tenta-fokus

B-delen förklarar sjukdomsbilden. Tetanus- och botulinumtoxin har samma enzymatiska A-verkan (SNARE-klyvning) men ger diametralt motsatta kliniska bilder enbart på grund av var B-delen levererar dem. Det är den tydligaste illustrationen av principen i hela mikrobiologin.

Kopplingar

Relaterat: Exotoxiner, Difteritoxin, Koleratoxin, Shigatoxin, Tetanustoxin, Botulinumtoxin, Lysogen konversion, Toxoid