Elongationsfaktor 2
Kurs: Basvetenskap 6
| Typ | GTP-beroende translationsfaktor i eukaryota celler |
| Funktion | Translokerar ribosomen tre baser längs mRNA |
| Unikt drag | Innehåller aminosyran diftamid |
| Hämmas av | Difteritoxin och Pseudomonas exotoxin A |
| Klinik | Målmolekyl för två av de klassiska AB-toxinerna |
Vad är det?
- Elongationsfaktor 2 (eEF-2) är ett GTPas som under proteinsyntesens elongeringsfas flyttar ribosomen längs mRNA.
- Motsvarigheten i prokaryoter heter EF-G — skillnaden är avgörande för toxinernas selektivitet.
- Innehåller den unika, posttranslationellt modifierade histidinresten diftamid, som är toxinernas angreppspunkt.
Funktion i translationen
- eEF-1A (motsvarar bakteriell EF-Tu) levererar aminoacyl-tRNA till ribosomens A-plats med GTP-hydrolys.
- Ribosomens peptidyltransferas (28S rRNA) bildar peptidbindningen.
- eEF-2 binder GTP och katalyserar translokation — ribosomen förflyttas exakt en kodon (tre baser), peptidyl-tRNA går från A- till P-plats och det avlastade tRNA:t lämnar E-platsen.
- GTP hydrolyseras till GDP, eEF-2 lossnar och cykeln upprepas.
Reglering
- eEF-2-kinas fosforylerar Thr56 och inaktiverar eEF-2 → translationen bromsas.
- Aktiveras vid energibrist via AMPK och vid kalciuminflöde; hämmas av mTOR via S6-kinaset.
- Detta gör eEF-2 till en energisensor: vid näringsbrist stängs den kostsamma proteinsyntesen ned.
Toxiner som hämmar eEF-2
| Toxin | Producent | Mekanism | Sjukdom |
|---|---|---|---|
| Difteritoxin | Corynebacterium diphtheriae (lysogen fag β) | ADP-ribosylerar diftamid på eEF-2 | Difteri med pseudomembran, myokardit, neurit |
| Exotoxin A | Pseudomonas aeruginosa | Identisk ADP-ribosylering | Nekrotiserande infektion, sepsis, hepatocytnekros |
- Båda är AB-toxiner: B-fragmentet binder receptor (HB-EGF respektive LRP1) och medierar upptag, A-fragmentet är enzymet.
- Mekanismen: A-fragmentet överför ADP-ribos från NAD⁺ till diftamidresten → eEF-2 blir permanent inaktiverat → translokation upphör → all proteinsyntes stannar → celldöd.
- Katalytiskt: en enda toxinmolekyl kan inaktivera hela cellens eEF-2-pool och döda cellen. Letal dos difteritoxin ca 0,1 µg/kg.
Klinisk relevans
- Difteri: lokalt toxin ger nekrotiskt gråvitt pseudomembran i svalget; systemiskt spritt toxin ger myokardit (vanligaste dödsorsaken), polyneurit med gomsegelpares och tubulär njurnekros.
- Behandling: antitoxin ges omedelbart — det neutraliserar endast fritt toxin — plus Erytromycin eller Penicillin för att stoppa toxinproduktionen.
- Difterivaccinet är ett toxoid (formalininaktiverat toxin) och ingår i DTP. Skyddet är antitoxiskt, inte antibakteriellt — vaccinerade kan bära bakterien.
- Exotoxin A från P. aeruginosa används i immunotoxiner som riktas mot tumörantigen, t.ex. moxetumomab pasudotox vid hårcellsleukemi.
Klinisk pärla
Vid misstänkt difteri ska antitoxin ges på klinisk misstanke utan att invänta odlingssvar. Toxinet binds irreversibelt till cellerna inom timmar och antitoxinet kan bara neutralisera det som ännu är fritt i cirkulationen — varje timmes fördröjning kostar överlevnad.
Tenta-fokus
Difteritoxin och Pseudomonas exotoxin A har identisk molekylär målmolekyl (eEF-2) och identisk mekanism (ADP-ribosylering) men helt olika klinisk bild. Jämför med Koleratoxin och pertussistoxin som också ADP-ribosylerar, fast G-proteiner (Gs respektive Gi), och därmed höjer cAMP i stället för att stoppa translationen.
Kopplingar
- Difteritoxin — det klassiska exemplet på eEF-2-hämning
- Corynebacterium diphtheriae — producerande bakterie
- AB-toxin — toxinfamiljen med separat bindnings- och enzymdel
- Pseudomonas aeruginosa — producerar exotoxin A med samma verkan
- Translation — den process eEF-2 driver framåt