mTOR

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• mTOR (mechanistic target of rapamycin) är ett serin/treoninkinas som fungerar som cellens centrala näringssensor och avgör om cellen ska växa och dela sig eller spara och bryta ner.
• Ingår i två separata komplex med olika funktion och olika känslighet för Rapamycin:
  • mTORC1 (innehåller RAPTOR) – akut rapamycinkänsligt. Styr Proteinsyntes, lipidsyntes, Autofagi och cellstorlek.
  • mTORC2 (innehåller RICTOR) – i stort sett rapamycinokänsligt akut. Fosforylerar AKT på Ser473 och styr cytoskelett och överlevnad.

Reglering – fyra insignaler måste sammanfalla

• Tillväxtfaktorer (Insulin, IGF-1) via PI3K → AKT → hämning av TSC1/TSC2-komplexet → Rheb-GTP aktiverar mTORC1.
• Aminosyror (särskilt leucin och arginin) via Rag-GTPaser och Sestrin/CASTOR-sensorer → rekryterar mTORC1 till lysosomens yta, där Rheb finns. Utan aminosyror kommer mTORC1 aldrig fysiskt i kontakt med sin aktivator.
• Energi: AMPK hämmar mTORC1 både direkt (RAPTOR-fosforylering) och indirekt (aktiverar TSC2).
• Syre: hypoxi → REDD1 → aktiverar TSC → hämmar mTORC1.

Tenta-fokus

mTORC1 är konstruerat som en AND-grind, inte en OR-grind. Cellen växer bara om tillväxtsignal, aminosyror, energi och syre finns samtidigt. Det är därför lokaliseringen till lysosomen är så central: aminosyrasignalen bestämmer var mTORC1 befinner sig, tillväxtfaktorsignalen bestämmer om aktivatorn Rheb är påslagen. Två oberoende villkor, en fysisk mötesplats. Detta förklarar varför insulin ensamt inte driver proteinsyntes hos en svältande patient – substratet saknas och signalen kommer aldrig fram.

Nedströms effekter

• S6K1 → ribosombiogenes och translation.
• 4E-BP1 fosforyleras och släpper eIF4E → cap-beroende translation startar.
• ULK1 fosforyleras och hämmas → Autofagi stängs av. Omvänt: mTORC1-hämning är den mest direkta farmakologiska vägen att slå på autofagi.
• SREBP och PPARγ → lipogenes.
• HIF-1α → glykolys och Angiogenes.

Klinisk relevans

• Immunsuppression: Sirolimus och Everolimus blockerar IL-2-driven T-cellsproliferation. Används vid transplantation, ofta för att undvika kalcineurinhämmarnas njurtoxicitet.
• Onkologi: everolimus vid Neuroendokrina tumörer, njurcancer och HR-positiv bröstcancer (BOLERO-2, i kombination med Aromatashämmare). Temsirolimus vid njurcancer.
• Läkemedelsstentar: sirolimus och everolimus hämmar glattmuskelproliferation och därmed restenos.
• Genetiska mTOR-sjukdomar: Tuberös skleros (TSC1/TSC2-mutation → konstitutiv mTORC1-aktivering) behandlas mycket effektivt med everolimus – subependymala jätteceller-astrocytom, njurangiomyolipom och till och med epilepsi svarar.
• Metabolism: kronisk mTORC1-aktivering ger insulinresistens via S6K1-medierad negativ återkoppling på IRS-1.

Klinisk pärla

Tuberös skleros är det bästa exemplet i hela onkologin på mekanistiskt härledd behandling. Sjukdomen orsakas av förlust av en broms på mTORC1; läkemedlet är en mTORC1-hämmare. Man behövde aldrig göra empirisk screening – behandlingen följde direkt ur biokemin. Det är också en påminnelse om att en tumörsuppressorförlust som inte går att drugga direkt ändå kan angripas nedströms.

Rapamycins egenhet

• Rapamycin är inte en klassisk ATP-kompetitiv kinashämmare. Den binder FKBP12, och komplexet binder allosteriskt till mTORC1 och blockerar substrattillgång – men ofullständigt. 4E-BP1-fosforylering hämmas dåligt.
• Därför utvecklades ATP-kompetitiva mTOR-hämmare (torin, sapanisertib) som slår på både mTORC1 och mTORC2 och blockerar 4E-BP1 fullt ut. Mer effektiva, men också betydligt mer toxiska.

Tenta-fokus

Rapamycin är ett av få läkemedel som förlänger livslängden i alla testade modellorganismer – jäst, mask, fluga, mus. Det är den starkaste enskilda farmakologiska livslängdssignalen som finns. Mekanistiskt konvergerar kalorirestriktion, Metformin och rapamycin alla på mindre mTOR och mer AMPK och Autofagi. Men det är samtidigt ett immunsuppressivum, vilket illustrerar en generell princip: att bromsa anabolism har ett pris, och nedsatt sårläkning, hyperlipidemi, stomatit och infektionskänslighet är samma mekanism sedd från patientens sida.

Kopplingar

Relaterat: PI3K, AKT, AMPK, Autofagi, Everolimus, Tuberös skleros, Insulin, Proteinsyntes