CuraKI

Sirolimus

Sirolimus

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

  • Sirolimus (rapamycin) är ett immunsuppressivt makrolidläkemedel som hämmar mTOR (mechanistic target of rapamycin).
  • Isolerades ursprungligen från jordbakterien Streptomyces hygroscopicus på Påskön (Rapa Nui) — därav namnet rapamycin.
  • Används vid organtransplantation, vid vissa tumörsjukdomar och på läkemedelsavgivande stentar.

Verkningsmekanism

  • Binder till det intracellulära proteinet FKBP12 — samma bindarprotein som Takrolimus använder.
  • Komplexet sirolimus-FKBP12 hämmar mTORC1, ett centralt kinas som integrerar signaler om näring, tillväxtfaktorer och energistatus.
  • Blockeringen stoppar signalering nedströms om IL-2-receptorn och hindrar T-cellernas övergång från G1- till S-fas i cellcykeln → proliferationsstopp.
  • Viktig skillnad: kalcineurinhämmare (Ciklosporin, Takrolimus) blockerar produktionen av IL-2; sirolimus blockerar svaret på IL-2.
  • Hämmar även proliferation av glatta muskelceller och fibroblaster (grunden för användningen i koronarstentar) samt angiogenes via VEGF.

Indikationer

  • Profylax mot avstötning efter njurtransplantation, ofta i kombination med Kortikosteroider och mykofenolat.
  • Som kalcineurinhämmar-sparande regim vid nefrotoxicitet — sirolimus är inte nefrotoxiskt på samma sätt.
  • Läkemedelsavgivande koronarstentar för att förebygga restenos.
  • Lymfangioleiomyomatos (LAM) — godkänd indikation med god effekt.
  • Tuberös skleros med angiomyolipom och subependymala jättecellsastrocytom (everolimus).
  • Vaskulära anomalier, kylotorax, GVHD, autoimmun lymfoproliferativ sjukdom.
  • Studeras vid åldrande — mTOR-hämning förlänger livslängden i djurmodeller.

Dosering och farmakokinetik

  • Peroralt, en gång dagligen; laddningsdos följt av underhållsdos.
  • Lång halveringstid (cirka 60 timmar) — steady state nås först efter 5–7 dygn.
  • Terapeutisk läkemedelsmonitorering krävs (dalvärde i helblod, typiskt 4–12 ng/mL beroende på regim).
  • Metaboliseras av CYP3A4 och är substrat för P-glykoprotein → många interaktioner (Rifampicin, azoler, makrolider, grapefrukt).
  • Ska tas konsekvent med eller utan mat eftersom fett påverkar absorptionen.

Biverkningar

  • Nedsatt sårläkning — därför undviks sirolimus de första veckorna efter transplantationskirurgi; risk för lymfocele och sårruptur.
  • Hyperlipidemi — uttalad stegring av triglycerider och kolesterol hos majoriteten.
  • Benmärgssuppression: Trombocytopeni, Anemi, leukopeni.
  • Proteinuri, ibland uttalad; försiktighet vid befintlig njurskada.
  • Interstitiell pneumonit — sällsynt men allvarlig, kräver utsättning.
  • Aftösa munsår, ödem, artralgi, försämrad glukostolerans.
  • Ökad infektionsrisk och långsiktigt ökad risk för vissa maligniteter (även om mTOR-hämmare har lägre risk för hudcancer än kalcineurinhämmare — och används därför ibland just av den anledningen).
  • PCP-profylax med Trimetoprim-sulfametoxazol och CMV-övervakning enligt transplantationsprotokoll.

Jämförelse med besläktade läkemedel

  • Everolimus: derivat med kortare halveringstid, används vid transplantation och som cytostatikum (njurcancer, neuroendokrina tumörer, bröstcancer).
  • Temsirolimus: intravenöst, vid njurcellscancer.
  • Takrolimus/Ciklosporin: kalcineurinhämmare, nefrotoxiska, verkar uppströms om sirolimus.

Klinisk pärla

Sirolimus sätts oftast in först några veckor till månader efter transplantation, aldrig direkt postoperativt — den försämrade sårläkningen är en klinisk realitet med risk för dehiscens och lymfocele. Samma försiktighet gäller inför planerad kirurgi hos en patient som redan står på preparatet.

Tenta-fokus

Kunna skilja mekanismerna: kalcineurinhämmare blockerar IL-2-produktion (uppströms), sirolimus blockerar IL-2-signalering via mTOR (nedströms). Både takrolimus och sirolimus binder FKBP12 men har helt olika måltavlor. Hyperlipidemi och nedsatt sårläkning är signaturbiverkningarna.

Kopplingar

Graph View

Backlinks