Isavukonazol

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Bredspektrum-Antimykotika av Triazoltyp, andra generationen.
• Ges som prodrug isavukonazoniumsulfat som hydrolyseras av plasmaesteraser till aktivt isavukonazol.
• Godkänt för invasiv Aspergillos och Mukormykos.

Verkningsmekanism

• Hämmar svampens Lanosterol 14-alfa-demetylas (CYP51, kodat av ERG11).
• Blockerar syntesen av Ergosterol, den dominerande sterolen i svampens cellmembran.
• Ackumulation av toxiska metylsterol-intermediärer gör membranet instabilt — fungistatisk mot Candida, fungicid mot Aspergillus.
• Molekylens sidokedja är bredare än vorikonazols, vilket ger bättre passform i CYP51 hos Mucorales.

Spektrum

• Aspergillus spp. inklusive A. fumigatus, A. flavus, A. terreus.
• Mucorales (Rhizopus, Mucor, Lichtheimia) — en av få azoler med denna effekt.
• Candida spp., inklusive många C. glabrata och C. krusei.
• Cryptococcus neoformans, Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces.
• Sämre/ingen effekt: Fusarium (variabel), Scedosporium prolificans.

Indikationer och dosering

• Invasiv Aspergillos — förstahandsalternativ jämte Vorikonazol.
• Mukormykos — hos patienter där Liposomalt amfotericin B är olämpligt, eller som stegvis nedtrappning (step-down).
• Laddningsdos 200 mg x 3 i 2 dygn, därefter 200 mg x 1 iv eller po.
• Biotillgänglighet po ca 98 % — oberoende av föda och magsäckens pH, till skillnad från Itrakonazol och Posakonazol oral suspension.
• Ingen dosjustering vid Njursvikt; inte heller behov av cyklodextrinbärare (fördel mot Vorikonazol iv vid nedsatt njurfunktion).

Biverkningar

• Generellt bättre tolererat än Vorikonazol.
• Illamående, kräkning, Diarré, huvudvärk.
• Transaminasstegring, sällsynt Leverskada.
• Hypokalemi, perifert ödem, hudutslag.
• QT-tid förkortas (till skillnad från andra azoler som förlänger den) — kontraindicerat vid familjärt kort QT-syndrom.
• Saknar de synstörningar, hallucinationer, fototoxicitet och periostit som ses vid Vorikonazol.

Interaktioner

• Substrat för CYP3A4 och måttlig hämmare av CYP3A4.
• Ökar koncentrationen av Takrolimus, Ciklosporin, Sirolimus — kräver dosjustering och koncentrationsmätning.
• Starka CYP3A4-inducerare (Rifampicin, Karbamazepin, Johannesört, långverkande barbiturater) är kontraindicerade.
• Starka hämmare (Ritonavir i högdos, Ketokonazol) ökar exponeringen.
• Terapeutisk läkemedelsmonitorering (TDM) behövs sällan rutinmässigt — en praktisk fördel mot Vorikonazol och Posakonazol.

Resistens

• Punktmutationer i CYP51A hos Aspergillus fumigatus, särskilt TR34/L98H och TR46/Y121F/T289A — miljödriven azolresistens kopplad till fungicidanvändning i jordbruk.
• Korsresistens mellan azoler är regel vid dessa mutationer.
• Effluxpumpar och överuttryck av målenzymet bidrar.

Klinisk pärla

Isavukonazol och Posakonazol är de enda azoler med aktivitet mot Mucorales. Vid misstänkt Mukormykos hos Diabetespatient med Ketoacidos eller hematologisk patient är dock Liposomalt amfotericin B fortfarande förstahandsval — plus kirurgisk debridering, som är avgörande för överlevnad.

Tenta-fokus

Azolernas QT-effekt är en klassisk fälla: nästan alla azoler förlänger QT, men isavukonazol förkortar den. Kom också ihåg att Flukonazol saknar effekt mot mögelsvamp och att Ekinokandiner saknar effekt mot Cryptococcus.

Kopplingar

• Vorikonazol — jämförelsepreparat vid invasiv aspergillos
• Mukormykos — nyckelindikation
• Ergosterol — måltavlan i svampens cellmembran
• Liposomalt amfotericin B — alternativ vid svår mögelinfektion
• CYP3A4 — central för interaktionsprofilen
• Aspergillus fumigatus — vanligaste invasiva mögelsvampen