Itrakonazol

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Itrakonazol är ett triazolantimykotikum med brett spektrum mot jästsvampar, mögelsvampar och dimorfa svampar.
• Tillhör gruppen Azoler tillsammans med Flukonazol, Vorikonazol och Posakonazol.
• Skiljer sig från Flukonazol genom aktivitet mot Aspergillus och dermatofyter.

Verkningsmekanism

• Hämmar det svampspecifika enzymet Lanosterol 14-alfa-demetylas (CYP51) i ergosterolsyntesen.
• Ackumulering av toxiska metylerade steroler och brist på Ergosterol destabiliserar svampens cellmembran.
• Verkar huvudsakligen fungistatiskt mot jäst men kan vara fungicid mot mögel.
• Selektiviteten bygger på att Humant kolesterol syntetiseras via andra enzymer — men korsreaktion med humana Cytokrom P450-enzymer förklarar biverkningar.

Spektrum och indikationer

• Dermatofytos: Onykomykos (nagelsvamp), Tinea corporis, Tinea capitis.
• Sporotrikos orsakad av Sporothrix schenckii — förstahandsval vid kutan form.
• Endemiska mykoser: Histoplasmos, Blastomykos, Coccidioidomykos, Paracoccidioidomykos.
• Allergisk bronkopulmonell aspergillos (ABPA) och kronisk pulmonell Aspergillos.
• Oral candidos och esofageal candidos vid Flukonazol-resistens.
• Profylax vid långvarig Neutropeni.

Farmakokinetik

• Kapselformen kräver surt pH och föda för absorption — Protonpumpshämmare och Antacida sänker upptaget kraftigt.
• Oral lösning (cyklodextrin) tas bäst på fastande mage och ger högre biotillgänglighet.
• Kraftig ackumulering i Keratin, hud och naglar — förklarar pulsbehandling vid Onykomykos.
• Metaboliseras av CYP3A4 till aktiv metabolit hydroxi-itrakonazol.
• Penetrerar dåligt till Cerebrospinalvätska och urin — olämpligt vid Meningit och Urinvägsinfektion.

Biverkningar och interaktioner

• Illamående, buksmärta, huvudvärk, hudutslag.
• Hepatotoxicitet med transaminasstegring — kontrollera Leverstatus.
• Negativ inotrop effekt → kontraindicerat vid Hjärtsvikt.
• Hypokalemi, ödem och Hypertoni vid höga doser.
• Potent CYP3A4-hämmare: höjer nivåer av Statiner (Rabdomyolys), Ciklosporin, Takrolimus, Warfarin, Digoxin och Midazolam.
• Förlänger QT-tid i kombination med andra QT-förlängande läkemedel.

Resistens

• Uppreglering av effluxpumpar (CDR1/CDR2, MDR1) hos Candida.
• Punktmutationer i ERG11-genen ger minskad affinitet.
• Candida krusei är intrinsiskt resistent mot Flukonazol men ofta känslig för itrakonazol.
• Ökande Azolresistens hos Aspergillus fumigatus (TR34/L98H) kopplas till azolanvändning i jordbruk.

Klinisk pärla

Itrakonazolkapslar kräver surt pH — ge dem med mat eller en syrlig dryck, och undvik samtidig Protonpumpshämmare. Vid utebliven effekt är dålig absorption en vanligare orsak än äkta resistens; överväg koncentrationsbestämning i serum.

Tenta-fokus

Itrakonazol är kontraindicerat vid Hjärtsvikt på grund av negativ inotropi — en klassisk skillnad mot Flukonazol. Kom också ihåg att itrakonazol till skillnad från flukonazol täcker Aspergillus och dermatofyter, men inte penetrerar CNS eller urinvägar.

Kopplingar

• Flukonazol — smalare spektrum, god CNS- och urinpenetration
• Vorikonazol — förstahandsval vid invasiv Aspergillos
• Ergosterol — måltavlan för hela azolgruppen
• Amfotericin B — polyen som binder ergosterol direkt
• Terbinafin — alternativ vid Onykomykos, hämmar skvalenepoxidas
• CYP3A4 — nyckeln till itrakonazols många interaktioner