Vorikonazol

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Andra generationens triazol-antimykotikum, derivat av Flukonazol med utvidgat spektrum mot mögelsvamp.
• Förstahandsval vid invasiv Aspergillos.

Verkningsmekanism

• Hämmar svampens Lanosterol 14-alfa-demetylas (CYP51), ett cytokrom P450-enzym i Ergosterol-syntesen.
• Ergosterolbrist plus ackumulation av toxiska metylsteroler destabiliserar svampcellmembranet.
• Fungistatiskt mot Candida, fungicidt mot Aspergillus.
• Selektivitet bygger på att människan använder Kolesterol i stället för ergosterol.

Spektrum

• Aspergillus (inkl. A. fumigatus), Candida (inkl. många azolresistenta C. glabrata/krusei är dock nedsatt känsliga), Scedosporium, Fusarium.
• Ingen effekt mot Mucorales (Mukormykos) — viktig lucka.

Indikationer

• Invasiv Aspergillos — förstahandsval.
• Allvarlig Candidemi hos icke-neutropena, esofageal Candidiasis.
• Infektion med Scedosporium och Fusarium.
• Empirisk behandling vid persisterande Feber hos neutropen patient.

Dosering och farmakokinetik

• Laddningsdos följt av underhållsdos, iv eller po; hög Biotillgänglighet (~96 %) peroralt.
• Icke-linjär (mättnadsbar) kinetik hos vuxna — små dosökningar ger stora koncentrationshopp.
• Metaboliseras av CYP2C19 (huvudsakligen), CYP2C9 och CYP3A4; uttalad genetisk polymorfism ger “poor” respektive “ultrarapid” metaboliserare.
• TDM rekommenderas: dalvärde ca 1–5,5 mg/L.
• Intravenös beredning innehåller cyklodextrin som ackumuleras vid Njursvikt.

Biverkningar

• Synstörningar: dimsyn, förändrad färgseende, ljusfenomen — klassiskt, dosberoende, reversibelt, ofta redan efter första doserna.
• Hepatotoxicitet med transaminasstegring; kontrollera Leverstatus.
• Fototoxicitet och långtidsrisk för Skivepitelcancer i huden.
• Neurologiskt: Hallucinationer, Encefalopati (koncentrationsberoende).
• Periostit med fluoridackumulation vid långtidsbehandling.
• QT-förlängning.

Interaktioner

• Kraftig hämmare av CYP3A4 → höjer nivåerna av Ciklosporin, Takrolimus, Sirolimus (kontraindicerat), statiner, Warfarin.
• Enzyminducerare som Rifampicin, Karbamazepin och Fenytoin sänker vorikonazolnivån drastiskt — kontraindicerade.
• Protonpumpshämmare höjer nivåerna via CYP2C19-hämning.

Resistens

• Punktmutationer i cyp51A hos Aspergillus fumigatus, särskilt TR34/L98H — driven av azolanvändning i jordbruk, ger primär azolresistens hos behandlingsnaiva patienter.
• Effluxpumpar och target-överuttryck.

Klinisk pärla

Varna patienten i förväg för de reversibla synstörningarna — annars tror hen att något allvarligt hänt och sätter ut medicinen själv.

Tenta-fokus

Vorikonazol täcker inte Mucorales. Vid misstänkt Mukormykos (diabetiker med Ketoacidos, svart nekrotisk nästäckning) ska Amfotericin B eller Isavukonazol användas. Kom också ihåg CYP2C19-polymorfism och behovet av TDM.

Kopplingar

• Aspergillos — huvudindikation
• Ergosterol — måltavlan i syntesvägen
• Flukonazol — smalare triazol, ingen mögeleffekt
• Amfotericin B — alternativ vid mukormykos
• CYP2C19 — avgörande för metabolismhastighet