Histoplasma capsulatum

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Svamp · termiskt dimorf · intracellulär i makrofager · endemisk mykos

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Eukaryot Svamp, termiskt dimorf ascomycet (ordningen Onygenales, samma som Coccidioides och Dermatofyter)
Genom	Dubbelsträngat linjärt DNA, haploid, ~30–40 Mb
Morfologi 25 °C (miljö)	Mögelform — septerade hyfer med tuberkulerade makrokonidier (8–15 µm, taggiga — patognomont) och små mikrokonidier (2–5 µm)
Morfologi 37 °C (vävnad)	Jästform — små ovala jästceller 2–4 µm inuti makrofager, smalbasig knoppning
Cellvägg	Kitin, glukan; jästformen har α-1,3-glukan som maskerar β-glukan
Cellmembran	Ergosterol
Odling	Sabouraud vid 25 °C (mögel, 2–6 veckor) och hjärn-hjärtinfusion vid 37 °C (jäst); riskklass 3-laboratorium
Reservoar	Jord berikad med fågel- och fladdermusspillning (kväve och fosfat gynnar tillväxt)
Vektor	Ingen (fåglar bär svampen mekaniskt men infekteras inte — deras kroppstemperatur är för hög; fladdermöss infekteras och utsöndrar svampen i avföringen)
Smittväg	Inhalation av mikrokonidier; ingen person-till-person-smitta
Inkubationstid	1–3 veckor (3–21 dygn)
R₀	0 mellan människor — ingen sekundärsmitta; punktutbrott bestäms av gemensam exponeringsdos
Geografi	Ohio- och Mississippidalarna i USA, Centralamerika, Karibien, Sydamerika, Afrika (var. duboisii), delar av Asien; inte endemisk i Sverige
Målorgan	Lunga (primärt), sedan Retikuloendoteliala systemet: mjälte, lever, benmärg, binjurar, slemhinnor
Mortalitet	Obehandlad disseminerad sjukdom 80–90 %; behandlad <10 %
Anmälningspliktig	Nej i Sverige

Vad är agenset?

• Histoplasma capsulatum är en termiskt dimorf svamp: den lever som mögel i miljön vid omgivningstemperatur och omvandlas till jästform vid 37 °C i vävnad. Temperaturskiftet är själva virulensmekanismen — mögelformen är den infektiösa formen, jästformen den sjukdomsframkallande.
• Namnet är dubbelt missvisande: den har ingen kapsel (den till synes klara zonen runt jästcellen i histologiska snitt är en krympningsartefakt) och den är ingen protozo (Darling som beskrev den 1906 trodde det).
• Två humanpatogena varianter:
  • H. capsulatum var. capsulatum — den klassiska, små jästceller 2–4 µm, global utbredning med tyngdpunkt i Amerika.
  • H. capsulatum var. duboisii — afrikansk histoplasmos, betydligt större jästceller (8–15 µm), dominerande engagemang av hud och skelett snarare än lunga.
• Molekylär taxonomi har delat upp arten i flera kryptiska arter (H. mississippiense, H. ohiense, H. suramericanum, H. capsulatum s.s.).

Den termiska dimorfismen i detalj

• Skiftet styrs av DRK1 (dimorphism-regulating kinase 1), en histidinkinas som fungerar som temperatursensor, samt av transkriptionsfaktorerna Ryp1–Ryp4.
• Vid 37 °C sker: byte till jästmorfologi, uppreglering av α-1,3-glukan i cellväggen, uttryck av calcium-binding protein 1 (CBP1), uppreglering av YPS3 och kraftigt ändrad metabolism (cystein blir ett obligat krav i jästfasen).
• Mutanter som inte kan göra skiftet är helt avirulenta. Detta är principen för alla termiskt dimorfa svampar (Coccidioides, Blastomyces, Paracoccidioides, Sporothrix, Talaromyces marneffei).

Epidemiologi

• Världens vanligaste endemiska mykos. I hyperendemiska områden i Ohio- och Mississippidalarna har 60–90 % av befolkningen positivt hudtest vid vuxen ålder — de allra flesta infektioner är asymtomatiska.
• Uppskattningsvis 500 000 nya infektioner per år enbart i USA.
• Riskexponeringar (klassiska tentafrågor): grottutforskning (“speleologens sjukdom”), rivning eller renovering av gamla byggnader, rengöring av hönshus, duvslag och vindar, trädfällning, jordbruksarbete, arkeologisk utgrävning, sanering av fladdermuskolonier i kyrktorn.
• Punktutbrott är typiska: en grupp personer exponeras samtidigt för en stor mängd konidier och insjuknar samtidigt 1–3 veckor senare (t.ex. skolklasser efter grottbesök, byggarbetare vid rivning).
• Disseminerad sjukdom kräver nästan alltid nedsatt cellmedierad immunitet: HIV med CD4 <150, TNF-hämmare (särskilt infliximab — histoplasmos är den vanligaste invasiva svampinfektionen vid TNF-hämning), organtransplantation, högdos Kortikosteroider, hematologisk malignitet, spädbarn och äldre.
• I Sverige ses sjukdomen som importfall hos resenärer och migranter, ofta som reaktivering många år efter exponering.

Smittvägar och smittsamhet

• Inhalation av mikrokonidier (2–5 µm) som är tillräckligt små för att nå alveolerna. Makrokonidierna är för stora för att inhaleras djupt.
• Konidierna frigörs när kontaminerad jord rörs upp — svampen växer i jord med hög kväve- och fosfathalt, alltså där fåglar eller fladdermöss har lämnat spillning under lång tid.
• Fåglar infekteras inte (deras kroppstemperatur på 40–42 °C är för hög) men bär konidier mekaniskt på fjädrar och fötter och gödslar jorden. Fladdermöss infekteras däremot verkligen och utsöndrar levande svamp i avföringen — därav grottornas centrala roll.
• Ingen smitta mellan människor. Undantag som ändå ska nämnas: överföring via organtransplantat från en donator med latent infektion, och enstaka fall av kongenital smitta.
• Laboratoriesmitta är en reell risk — mögelformen är extremt smittsam och odlingar måste hanteras i riskklass 3-säkerhetsbänk.
• Reaktivering av latent infektion kan ske decennier efter exponering när immunförsvaret sviktar — precis som vid Tuberkulos.

Livscykel

1. Miljöfas (mycel, 25 °C): hyfer växer i jord berikad med fågel-/fladdermusspillning och bildar mikro- och makrokonidier.
2. Aerosolisering: jorden rörs upp → konidier blir luftburna.
3. Inhalation: mikrokonidierna når alveolerna.
4. Fagocytos: alveolarmakrofager och neutrofiler äter upp konidierna.
5. Termiskt skifte: vid 37 °C inuti fagosomen omvandlas konidien till jästform — och nu börjar den föröka sig i stället för att dödas.
6. Intracellulär replikation och spridning: jästcellerna delar sig i makrofagen, som transporterar dem via lymfa till hilära lymfkörtlar och vidare hematogent till hela Retikuloendoteliala systemet.
7. Immunkontroll: efter 2–3 veckor utvecklas ett Th1-svar med IFN-γ och TNF-α som aktiverar makrofagerna. Granulom bildas, infektionen inkapslas och förkalkas.
8. Latens eller reaktivering: levande svamp kan finnas kvar i granulomen livet ut och reaktiveras vid immunsuppression.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Ingångsport: alveolen. Måltavlan är makrofagen — Histoplasma är en klassisk fakultativt intracellulär patogen, jämförbar med Mycobacterium tuberculosis och Leishmania.
• Inträdet i makrofagen sker via CR3/CD11b-CD18-integriner genom att svampen binder direkt till dessa utan att aktivera det oxidativa utbrottet — svampen “smyger in” i stället för att bli uppäten aggressivt.
• Överlevnad i fagosomen sker genom:
  • Höjning av fagosomens pH till 6–6,5 — tillräckligt lågt för att frigöra järn från transferrin men för högt för att lysosomala hydrolaser ska fungera optimalt.
  • Hämmad fagosom–lysosomfusion.
  • Järnförvärv via sideroforer (hydroxamater), järnreduktaser och glutation-beroende reduktion.
  • Kalciumförvärv via CBP1, ett kalciumbindande protein som är essentiellt för intracellulär tillväxt.
  • Katalas (CatB) och superoxiddismutas (Sod3) neutraliserar den oxidativa attacken.
  • α-1,3-glukan i jästcellsväggen täcker β-1,3-glukan så att Dectin-1 inte känner igen svampen — samma maskeringsprincip som hos Aspergillus (RodA) och Candida albicans.
• Spridningen är hematogen och sker till alla organ med rikligt av mononukleära fagocyter: mjälte, lever, benmärg, lymfkörtlar, binjurar (en särskild predilektion — binjurebarkinsufficiens är en klassisk komplikation), tarmslemhinna, mun- och svalgslemhinna, hud, CNS.
• Vävnadssvaret är granulomatöst med epiteloidceller och jätteceller. Granulomen förkalkas och ger de klassiska spridda förkalkningarna i lunga, mjälte och lever som ses som bifynd på röntgen hos personer från endemiska områden.
• Fibroserande mediastinit är en fruktad senkomplikation: ett överdrivet fibrotiskt svar i mediastinum som omsluter och stryper vena cava superior, luftvägar, esofagus och pulmonalkärl. Antimykotika hjälper inte — det är ett immunologiskt ärrsvar, inte pågående infektion.

Virulensfaktorer

• Termisk dimorfism (DRK1, Ryp1–4) — den enskilt viktigaste; utan skiftet ingen sjukdom.
• α-1,3-glukan i jästcellsväggen — maskerar β-glukan från Dectin-1.
• CBP1 (calcium-binding protein 1) — essentiellt för intracellulär överlevnad; inducerar dessutom makrofagapoptos.
• Yps3 — cellväggsprotein som krävs för extrapulmonell spridning.
• Höjning av fagosomalt pH och blockad av fagolysosomal fusion.
• Sideroforer och järnreduktaser — järnförvärv i en järnfattig miljö.
• Katalas B och superoxiddismutas 3 — motverkar den oxidativa attacken.
• Melanin i både konidier och jästceller — skydd mot oxidativ stress och antimykotika.
• Hsp60 på ytan — den ligand som binder CR3-integrinerna.
• Utnyttjande av makrofagen som “trojansk häst” för spridning i kroppen.

Symtom och klinisk bild

• Asymtomatisk eller lindrig infektion (>90 %) — upptäcks bara som förkalkade granulom eller positiv serologi.
• Akut pulmonell histoplasmos: influensaliknande bild 1–3 veckor efter exponering — feber, frossa, torrhosta, huvudvärk, kraftig retrosternal bröstsmärta (från förstorade mediastinala körtlar), myalgi. Röntgen visar fläckiga infiltrat och hilär/mediastinal lymfadenopati. Vid hög inokulatdos ses diffust nodulärt mönster (“snöstorm”) och respiratorisk svikt.
• Reumatologiska manifestationer hos 5–10 %, oftare kvinnor: Erythema nodosum, Erythema multiforme, artrit/artralgi — immunologiskt medierade, inte tecken på disseminering utan tvärtom på ett kraftfullt immunsvar.
• Perikardit hos ca 5 % — inflammatorisk reaktion mot intilliggande mediastinala körtlar, inte infektion i perikardiet.
• Kronisk kavitär pulmonell histoplasmos: hos rökare med KOL och emfysem. Progredierande hosta, sputum, hemoptys, viktnedgång, nattsvettningar — imiterar Tuberkulos fullständigt, med apikala kaviteter och fibros.
• Progressiv disseminerad histoplasmos (PDH):
  • Akut form hos spädbarn och svårt immunsupprimerade: hög feber, hepatosplenomegali, pancytopeni (benmärgsengagemang), hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH), DIC, chock, multiorgansvikt. Obehandlad nästan alltid dödlig.
  • Subakut/kronisk form: viktnedgång, feber, orala och orofaryngeala sår med upphöjda kanter (mycket karakteristiskt och ofta felaktigt biopserat som cancer), binjurebarkinsufficiens (Addisons sjukdom — binjurarna är förstorade på DT), gastrointestinala sår, endokardit, kroniska meningit.
  • Hudmanifestationer hos 10–15 %, i Latinamerika upp till 60 %: papler, noduli, molluskliknande lesioner, sår.
• CNS-histoplasmos: kronisk lymfocytär meningit eller histoplasmom; svårdiagnostiserat, långdragen behandling.
• Fibroserande mediastinit: ung patient, Vena cava superior-syndrom, luftvägskompression, dysfagi. Svarar inte på antimykotika — behandlingen är stentning och kirurgi.
• Histoplasmom: ett solitärt, ofta centralt förkalkat lungnodulus — den kanske vanligaste godartade differentialdiagnosen till Lungcancer hos personer från endemiska områden. Den centrala eller “popcorn”-liknande förkalkningen är nyckeln.
• Okulär histoplasmossyndrom (POHS): perifera korioretinala ärr, peripapillär atrofi och koroidal neovaskularisering. Immunmedierat; svampen kan sällan påvisas i ögat.
• var. duboisii (afrikansk histoplasmos): dominerande hud- och skelettengagemang med osteolytiska härdar i revben och kranium, subkutana abscesser, ofta utan lunginfiltrat.

Tenta-fokus

Histoplasmos är den klassiska imitatören av Tuberkulos och Sarkoidos. En patient med feber, viktnedgång, hilär lymfadenopati, granulom med förkalkningar och ibland Erythema nodosum uppfyller kriterierna för alla tre. Nyckeln är exponeringsanamnesen (grotta, fågelhus, rivning, resa till Mississippi-/Ohiodalen) och att kortikosteroidbehandling av felaktigt diagnostiserad sarkoidos kan utlösa fulminant disseminerad histoplasmos. Vid TNF-hämmarbehandling ska histoplasmos alltid övervägas vid feber av oklar orsak.

Klinisk pärla

Histoplasma-antigen i urin är det snabbaste och känsligaste testet vid disseminerad sjukdom (>90 % känslighet), och känsligare i urin än i serum. Det används dessutom för att följa behandlingssvaret — antigennivån ska sjunka. Korsreaktion förekommer med Blastomyces, Coccidioides, Paracoccidioides och Talaromyces marneffei, så ett positivt test är inte artspecifikt.

Diagnostik

• Antigentest i urin och serum (EIA) — förstahandsmetod vid disseminerad och svår akut pulmonell sjukdom. Känslighet ~90 % i urin vid PDH, lägre vid lokaliserad lungsjukdom. Kan även mätas i BAL-vätska och likvor.
• Odling — guldstandard men tar 2–6 veckor och är alltför långsam för akut handläggning. Blododling med lyseringscentrifugering (isolator) ökar utbytet vid PDH. Laboratoriet ska varnas (riskklass 3).
• Histopatologi med Gomoris metenaminsilver eller PAS-färgning — små intracellulära jästceller i makrofager. Vid PDH kan de ses direkt i perifert blodutstryk (buffy coat) eller i benmärgsaspirat — ett snabbt och billigt svar vid svår sjukdom.
• Serologi (immundiffusion med H- och M-band; komplementbindning) — bäst vid kronisk och subakut sjukdom; opålitlig hos immunsupprimerade som inte bildar antikroppar, och positiv i veckor till år efter genomgången infektion. M-bandet uppträder tidigt och kvarstår länge; H-bandet talar för aktiv sjukdom men ses bara i ~20 %.
• PCR — tillgänglig men ännu inte standardiserad; bäst på vävnad.
• Bilddiagnostik: hilär/mediastinal lymfadenopati, fläckiga eller nodulära infiltrat, förkalkade granulom i lunga, mjälte och lever, apikala kaviteter vid kronisk form, förstorade binjurar vid PDH.
• Differentialdiagnoser: Tuberkulos, Sarkoidos, Lymfom, Lungcancer, kockcidioidomykos, blastomykos, talaromykos, visceral leishmaniasis (även den intracellulär med pancytopeni och hepatosplenomegali!), Miliär tuberkulos.

Behandling och profylax

• Lindrig akut pulmonell sjukdom: ingen behandling — självläker inom 1 månad. Behandla om symtomen kvarstår >1 månad.
• Måttlig till svår akut pulmonell sjukdom: Liposomalt amfotericin B 1–2 veckor, därefter Itrakonazol i totalt 12 veckor. Kortikosteroider kan ges vid respiratorisk svikt (paradoxalt men etablerat, eftersom skadan då är immunmedierad).
• Progressiv disseminerad histoplasmos: Liposomalt amfotericin B 1–2 veckor (induktion), sedan Itrakonazol i minst 12 månader; livslång suppression vid kvarstående immunsuppression eller recidiv.
• Kronisk kavitär sjukdom: Itrakonazol i minst 12 månader.
• CNS-sjukdom: liposomalt amfotericin B i 4–6 veckor, sedan itrakonazol i minst 1 år och tills likvorfynd och antigen normaliserats.
• Itrakonazol är azolen med bäst dokumentation vid histoplasmos; serumkoncentration ska mätas (målnivå >1 mg/l) eftersom absorptionen är oberäknelig och kräver surt magsäcksinnehåll — Protonpumpshämmare slår ut upptaget av kapselberedningen. Flukonazol är sämre och riskerar resistensutveckling. Vorikonazol, Posakonazol och Isavukonazol fungerar men är andrahandsval.
• Ekinokandiner har INGEN effekt mot Histoplasma.
• Antiretroviral behandling vid HIV startas så snart patienten är stabil; IRIS förekommer men är ovanligare än vid kryptokockmeningit.
• Fibroserande mediastinit: antimykotika är verkningslöst; behandlingen är endovaskulär stentning och i utvalda fall kirurgi.
• Profylax: Itrakonazol 200 mg dagligen kan övervägas vid HIV med CD4 <150 i hyperendemiska områden. Undvik högriskexponering (grottor, rivning, hönshus) vid immunsuppression; använd andningsskydd (P3/N95) och fukta jorden vid oundvikligt arbete. Inget vaccin finns.

Kopplingar

Relaterat: Svamp, Dimorf svamp, Makrofag, Th1, Interferon-gamma, TNF-alfa, Granulom, Dectin-1, Ergosterol, Itrakonazol, Liposomalt amfotericin B, Ekinokandiner, Antigentest, GMS-färgning, Tuberkulos, Mycobacterium tuberculosis, Sarkoidos, Coccidioides, Cryptococcus neoformans, Aspergillus, Pneumocystis jirovecii, HIV, TNF-hämmare, Addisons sjukdom, Erythema nodosum, Fibroserande mediastinit, Modul 2 - Tropiska sjukdomar