Posakonazol

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Posakonazol är ett bredspektrum-triazol inom gruppen Azoler, strukturellt en andra generationens vidareutveckling av Itrakonazol.
• Har det bredaste spektrumet bland azolerna och är ett av få perorala medel med effekt mot Mucorales.
• Används både som Profylax hos högriskpatienter och som behandling vid Invasiv svampinfektion.

Verkningsmekanism

• Hämmar det svampspecifika Cytokrom P450-enzymet 14-alfa-demetylas (kodat av ERG11/CYP51) i Ergosterol-syntesen.
• Brist på Ergosterol och ansamling av toxiska metylerade sterolprekursorer destabiliserar svampens cellmembran.
• Effekten är i huvudsak Fungistatisk mot jästsvamp och Fungicid mot mögelsvamp.

Spektrum

• Candida (inklusive många azolresistenta stammar), Aspergillus, Fusarium, Coccidioides, Histoplasma, Cryptococcus neoformans.
• Till skillnad från Vorikonazol har posakonazol effekt mot Mucorales (Mukormykos) — men Amfotericin B plus kirurgi förblir förstahandsval i akutskedet.

Indikationer

• Primärprofylax vid långdragen Neutropeni under induktionsbehandling av AML och MDS, samt vid GvHD efter Allogen stamcellstransplantation.
• Behandling av Invasiv aspergillos (andrahandsval eller vid intolerans mot Vorikonazol).
• Salvage-behandling och nedtrappningsbehandling vid Mukormykos efter initial Amfotericin B.
• Refraktär Orofaryngeal candidiasis.

Dosering och farmakokinetik

• Finns som magsaftresistent Depottablett och intravenös beredning — dessa ger betydligt högre och mer förutsägbar exponering än den äldre orala suspensionen.
• Den orala suspensionen kräver intag med fettrik måltid och absorberas dåligt vid PPI-behandling, Mukosit eller Diarré.
• Lång halveringstid (cirka 25–35 timmar) med laddningsdos första dygnet.
• Metaboliseras huvudsakligen via glukuronidering, inte via CYP — men hämmar själv kraftigt CYP3A4.
• TDM rekommenderas: dalvärde över cirka 0,7 mg/L vid profylax och över 1,0–1,25 mg/L vid behandling.

Biverkningar och interaktioner

• Vanligast: Illamående, kräkning, Diarré, huvudvärk, förhöjda Transaminaser.
• Hypokalemi, Pseudohyperaldosteronism med Hypertoni och Ödem (hämning av 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenas).
• QT-förlängning med risk för Torsades de pointes — kontrollera EKG och elektrolyter.
• Kraftig CYP3A4-hämning ger interaktioner med Takrolimus, Ciklosporin, Sirolimus, Vinkristin (Neuropati!), Statiner, Midazolam och Alkaloider.
• Rifampicin, Fenytoin, Karbamazepin och Efavirenz sänker posakonazolnivåerna kraftigt genom enzyminduktion.
• Kontraindicerat vid Graviditet (teratogent, klasseffekt för azoler).

Resistens

• Punktmutationer i CYP51A hos Aspergillus fumigatus — kopplat till lantbrukets användning av azolfungicider.
• Uppreglering av Effluxpumpar hos Candida.

Klinisk pärla

Ge posakonazol som depottablett när du kan. Den gamla orala suspensionen sviktar systematiskt hos just de patienter som behöver profylaxen mest — de med Mukosit, illamående och PPI-behandling — vilket är en klassisk orsak till genombrottsinfektion.

Tenta-fokus

Azolerna i stigande bredd: Flukonazol (jästsvamp, ingen mögeleffekt) → Itrakonazol → Vorikonazol (Aspergillus, men inte Mucorales) → posakonazol och Isavukonazol (även Mucorales). Kom ihåg att alla azoler hämmar CYP3A4 och därför är en interaktionsfälla hos transplanterade patienter på Takrolimus.

Kopplingar

• Ergosterol — slutprodukten i den blockerade syntesvägen
• Mukormykos — indikation där de flesta andra azoler saknar effekt
• Vorikonazol — jämförelsepreparatet vid invasiv aspergillos
• Neutropeni — patientgruppen för profylax
• CYP3A4 — nyckelinteraktionen med immunsuppressiva läkemedel