Terapeutisk läkemedelsmonitorering

Kurs: Basvetenskap 5

Typ	Klinisk farmakologisk metod (TDM, therapeutic drug monitoring)
Nyckelfynd	Mätning av läkemedelskoncentration i plasma för dosindividualisering vid smalt Terapeutiskt index
Behandling	Dosjustering utifrån dalvärde, Halveringstid och Steady state

Vad är det?

• Mätning av läkemedelskoncentration i biologisk vätska (oftast plasma/serum) för att styra doseringen, i stället för att enbart gå på klinisk effekt.
• Bygger på antagandet att koncentrationen korrelerar bättre med effekt och toxicitet än dosen gör — sant när det finns stor interindividuell variation i Farmakokinetik.

När är TDM motiverat?

• Smalt Terapeutiskt index (liten marginal mellan effekt- och toxicitetskoncentration).
• Stor interindividuell variation i Clearance eller Biotillgänglighet.
• Effekten är svår att mäta kliniskt (t.ex. anfallsfrihet, avstötning) eller toxicitet liknar sjukdomen.
• Misstanke om bristande följsamhet, Interaktioner eller behandlingssvikt.
• Organsvikt som ändrar eliminationen: Njursvikt, Leversvikt, Hjärtsvikt.

Läkemedel	Målintervall (dalvärde)	Huvudrisk vid överdos
Digoxin	0,5–0,9 nmol/L (hjärtsvikt)	Arytmi, illamående, gulseende
Litium	0,5–0,8 mmol/L	Tremor, ataxi, njurskada, kramper
Vankomycin	10–20 mg/L (AUC/MIC 400–600)	Nefrotoxicitet, Ototoxicitet
Gentamicin	Dal < 1 mg/L	Ototoxicitet, njurskada
Fenytoin	40–80 µmol/L	Nystagmus, ataxi, medvetandepåverkan
Ciklosporin	100–300 µg/L	Nefrotoxicitet, hypertoni
Takrolimus	5–15 µg/L	Nefrotoxicitet, Diabetes, tremor

Provtagning — utförande

• Ta provet vid Steady state, dvs efter ca 4–5 Halveringstider med oförändrad dos.
• Standard är dalvärde (trough) omedelbart före nästa dos — minst variabelt och bäst reproducerbart.
• Undantag: Aminoglykosider vid engångsdosering där både topp och dal (eller AUC) kan behövas; Digoxin kräver minst 6–8 h efter dos pga långsam distribution till djup kompartment.
• Dokumentera alltid doseringstid, provtagningstid och dos — ett prov utan tidsangivelse är oanvändbart.

Tolkning

• Jämför alltid koncentrationen med kliniken — behandla patienten, inte siffran.
• Beakta Proteinbindning: Fenytoin är ~90 % albuminbundet. Vid Hypoalbuminemi eller Uremi är totalkoncentrationen falskt låg medan fri fraktion är normal eller toxisk → mät fritt fenytoin eller korrigera med Sheiner–Tozer.
• Aktiva metaboliter kan missas av analysen (t.ex. morfin-6-glukuronid, karbamazepin-10,11-epoxid).
• Mättnadskinetik (nollte ordningen): Fenytoin — små dosökningar kan ge kraftig koncentrationsstegring.

Fallgropar

• Prov taget för tidigt (ej steady state) → falskt lågt värde → felaktig doshöjning.
• Prov taget under pågående infusion eller från samma kärlaccess som läkemedlet gavs i → grovt falskt högt.
• Ändrad distributionsvolym vid Sepsis, brännskada eller graviditet ger andra koncentrationer vid samma dos.
• Farmakogenetik: CYP2C9/CYP2C19- och TPMT-polymorfier förklarar en del av variationen och kan komplettera TDM.

Klinisk pärla

Vid misstänkt Digoxinintoxikation — mät alltid också kalium. Hyperkalemi vid akut digoxinförgiftning är den bästa prognostiska markören, eftersom den speglar graden av Na/K-ATPas-blockad.

Tenta-fokus

Kunna räkna: efter 4–5 halveringstider nås ~94–97 % av steady state. Kunna motivera varför dalvärde används, och varför hypoalbuminemi gör totalfenytoin missvisande men fritt fenytoin rättvisande.

Kopplingar

• Halveringstid — bestämmer när steady state och därmed provtagning är meningsfull
• Terapeutiskt index — själva indikationen för TDM
• Proteinbindning — förklarar diskrepansen mellan total och fri koncentration
• Farmakogenetik — kompletterande förklaring till interindividuell variation
• Njursvikt — vanligaste orsaken till oväntat höga koncentrationer av renalt eliminerade läkemedel