Biologiska DMARDs

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

• bDMARD — stora, komplexa proteinläkemedel (monoklonala antikroppar, fusionsproteiner, receptorantagonister) som selektivt blockerar en definierad molekyl eller cell i den inflammatoriska kaskaden.
• Skiljer sig fundamentalt från csDMARD på tre punkter: de är måltavleriktade istället för brett immunmodulerande, de måste ges parenteralt (subkutant eller intravenöst — proteiner bryts ned i mag-tarmkanalen), och de har snabbare insättande effekt (dagar till veckor istället för månader).
• Biosimilarer är kopior av utgångna biologika. De är inte identiska (levande cellproduktion ger heterogenitet) men bevisat likvärdiga i effekt och säkerhet — och har sänkt kostnaden dramatiskt, vilket i praktiken avgör tillgängligheten.

Varför är det viktigt / Mekanism

TNF-hämmare — den första och fortfarande största gruppen:

• Infliximab (kimär antikropp, i.v.), adalimumab och golimumab (helt humana, s.c.), certolizumab (pegylerat Fab-fragment utan Fc — passerar därför inte placenta i nämnvärd grad, vilket gör det attraktivt i graviditet), etanercept (löslig TNF-receptor-Fc-fusionsprotein).
• Viktig mekanistisk skillnad: etanercept fungerar inte vid IBD eller granulomatös sjukdom som sarkoidos, medan antikropparna gör det. Förklaringen tros vara att antikropparna binder membranbundet TNF och inducerar apoptos i TNF-uttryckande celler, medan etanercept bara neutraliserar löslig TNF. Detta är ett fint exempel på att “samma mål” inte betyder “samma effekt”.
• Samma skillnad förklarar varför just antikropparna har högst risk för reaktivering av latent Tuberkulos — TNF är nödvändigt för att hålla ihop granulom.

IL-6-receptorhämmare: tocilizumab, sarilumab. Effektiva som monoterapi (ovanligt bland biologika). Sänker CRP till noll oavsett om infektion föreligger — därför kan CRP inte användas för att upptäcka infektion hos dessa patienter, en klinisk fälla. Ger lipidstegring och risk för tarmperforation (särskilt vid divertikulos).

T-cellskostimuleringshämmare: abatacept (CTLA-4-Ig) blockerar CD80/CD86 → förhindrar det andra signalen T-cellen behöver. Mild säkerhetsprofil, relativt låg infektionsrisk.

B-cellsdepletion: rituximab (anti-CD20). Vid RA, ANCA-vaskulit, och en rad autoimmuna tillstånd. Ger långvarig hypogammaglobulinemi och kraftigt försämrat vaccinsvar (kliniskt betydelsefullt — vaccinera före, eller minst 4–6 månader efter). Risk för Hepatit B-reaktivering (screena alltid HBsAg och anti-HBc).

IL-17-hämmare: sekukinumab, ixekizumab, brodalumab (anti-IL-17RA). Utmärkt effekt vid Psoriasis och axial Spondylartrit. Förvärrar IBD — IL-17 är skyddande för tarmbarriären. Ger Candida-infektioner, vilket är den förväntade konsekvensen av att IL-17 styr svampförsvar (jfr Th17).

IL-23/IL-12-hämmare: ustekinumab (p40, alltså både IL-12 och IL-23), guselkumab, risankizumab, tildrakizumab (selektiva p19/IL-23). Mycket god effekt vid psoriasis och Crohn.

IL-1-hämmare: anakinra (IL-1RA, kort halveringstid, daglig injektion), kanakinumab (anti-IL-1β). Autoinflammatoriska syndrom, Gikt, Stills sjukdom, Perikardit.

Typ 2-inflammation: dupilumab (IL-4Rα → blockerar både IL-4 och IL-13) vid Atopiskt eksem och svår Astma; mepolizumab/benralizumab (IL-5) vid eosinofil astma; omalizumab (anti-IgE) vid svår allergisk astma och kronisk urtikaria.

Integrinhämmare: vedolizumab (α4β7, tarmselektiv → låg systemisk infektionsrisk vid IBD), natalizumab (α4 vid Multipel skleros — risk för PML, riskstratifieras med anti-JC-virusantikroppar).

Klinisk relevans & Diagnostik

• Obligatorisk screening före start: latent TB (IGRA + lungröntgen), HBV (HBsAg och anti-HBc), HCV, HIV; vaccinationsgenomgång inklusive pneumokock, influensa, covid och eventuellt Herpes zoster-vaccin (icke-levande varianten).
• Levande vacciner är kontraindicerade under behandling — MPR, gula febern, levande zostervaccin, BCG. Barn till mödrar som fått biologika under andra halvan av graviditeten ska inte ges BCG eller rotavirusvaccin de första månaderna, eftersom läkemedlet överförts via placenta.
• Immunogenicitet: patienten kan bilda antikroppar mot läkemedlet (ADA) → sjunkande koncentration → sekundär behandlingssvikt eller infusionsreaktioner. Motmedel: samtidig Metotrexat, regelbunden snarare än intermittent dosering, och vid svikt terapeutisk läkemedelsmonitorering (koncentration + ADA) som styr om man ska öka dosen eller byta preparat.
• Malignitetsrisk: sammantaget ingen tydligt ökad risk för solida tumörer med TNF-hämmare, men risken för hudcancer (icke-melanom) är ökad, och försiktighet gäller vid tidigare Lymfom. Hudkontroll rekommenderas.
• Vid infektion eller kirurgi: pausa biologikan; timingen styrs av halveringstiden (t.ex. ett doseringsintervall före operation, återstart när såret läkt utan infektionstecken).

Klinisk pärla

Biverkningsprofilen är i stort sett förutsägbar ur cytokinens normala fysiologi. TNF håller granulom ihop → TNF-blockad ger TB-reaktivering. IL-17 styr svampförsvar och tarmbarriär → IL-17-blockad ger candida och kan förvärra IBD. IL-6 driver CRP → IL-6-blockad gör CRP oanvändbart. Man behöver inte lära sig listorna utantill om man kan cytokinernas fysiologi.

Tenta-fokus

Etanercept fungerar inte vid IBD/granulomatös sjukdom — klassisk fråga. IL-17-hämmare förvärrar IBD. Tocilizumab normaliserar CRP och maskerar infektion. Rituximab kräver HBV-screening inklusive anti-HBc och slår ut vaccinsvar. Natalizumab → PML, JC-virusserologi. TB-screening före alla TNF-hämmare. Levande vaccin kontraindicerat.

Kopplingar

Relaterat: DMARD, Cytokin, TNF-alfa, IL-6, Reumatoid artrit, Psoriasis, IBD, Tuberkulos, JAK-hämmare, Antikropp