CuraKI

Farmakokinetik

Farmakokinetik

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

  • Läran om vad kroppen gör med läkemedlet — hur det tas upp, fördelas, omvandlas och utsöndras över tid. Sammanfattas i akronymen ADME: absorption, distribution, metabolism, elimination.
  • Skiljs strikt från Farmakodynamik, som är vad läkemedlet gör med kroppen. Den praktiska konsekvensen av uppdelningen: farmakokinetiken bestämmer dos och doseringsintervall, farmakodynamiken bestämmer vilket läkemedel man väljer.
  • Målet med all farmakokinetik är ett enda: att hålla koncentrationen inom det terapeutiska fönstret — över effektgränsen, under toxicitetsgränsen.

Varför är det viktigt / Mekanism

  • Fyra parametrar bär nästan hela ämnet:
    • Biotillgänglighet (F) — hur stor andel av given dos som når systemkretsloppet. Bestämmer hur stor dosen måste vara vid byte mellan intravenös och peroral administrering.
    • Distributionsvolym (Vd) — den skenbara volym läkemedlet fördelas i. Bestämmer laddningsdosen.
    • Clearance (CL) — volym plasma som renas per tidsenhet. Bestämmer underhållsdosen.
    • Halveringstid (t½) — härledd storhet: t½ = 0,693 × Vd / CL. Bestämmer doseringsintervall och tid till steady state.
  • De två formlerna att kunna:
    • Laddningsdos = Vd × målkoncentration / F
    • Underhållsdos per tidsenhet = CL × målkoncentration / F
    • Notera att laddningsdosen är oberoende av clearance — det är därför en patient med njursvikt får normal laddningsdos men reducerad underhållsdos. Detta är ett av de mest praktiskt användbara resonemangen i hela farmakologin.
  • Steady state nås efter 4–5 halveringstider, oavsett dos och doseringsintervall. Samma sak gäller vid utsättning och vid dosändring. Det förklarar varför man inte kontrollerar plasmakoncentration för tidigt, och varför läkemedel med lång halveringstid (amiodaron, digoxin) kräver laddningsdos om effekt behövs snabbt.
  • Kinetikordning:
    • Första ordningens kinetik (nästan alla läkemedel) — en konstant andel elimineras per tidsenhet. Halveringstiden är konstant och oberoende av koncentrationen.
    • Nollte ordningens kinetik (mättnadskinetik) — en konstant mängd elimineras per tidsenhet eftersom enzymet är mättat. Halveringstid är då inte definierad, och små dosökningar ger stora koncentrationsökningar. Klassiska exempel: etanol, fenytoin, salicylat i höga doser. Detta är en av de vanligaste orsakerna till oväntad toxicitet.
  • Michaelis-Menten-övergången förklarar varför fenytoin är så svårdoserat: vid låga koncentrationer första ordningen, vid terapeutiska koncentrationer nära mättnad.

Klinisk relevans & Diagnostik

  • Faktorer som förändrar farmakokinetiken och som ska bedömas hos varje patient:
    • Njurfunktion — sänkt eGFR minskar renal clearance. Kritiskt för läkemedel med smalt fönster och renal elimination: digoxin, litium, aminoglykosider, metotrexat, DOAK, Bisfosfonater.
    • Leverfunktion — påverkar metabolism och Första passage-metabolism; portosystemiska shuntar ökar biotillgängligheten dramatiskt för högt extraherade läkemedel (propranolol, morfin, lidokain).
    • Ålder — nyfödda har omogen konjugering; äldre har lägre muskelmassa (så kreatinin överskattar GFR), lägre kroppsvatten och relativt mer fettväv (så Vd för fettlösliga läkemedel som diazepam ökar och halveringstiden förlängs).
    • Kroppssammansättning — hydrofila läkemedel doseras efter mager kroppsvikt, lipofila kan behöva total kroppsvikt.
    • Graviditet — ökad plasmavolym, ökat GFR, sänkt albumin.
    • Genetik — se Farmakogenetik och CYP2D6.
    • Interaktioner — enzyminduktion och -hämning via Cytokrom P450, samt transportörer (P-glykoprotein, OATP).
  • Terapeutisk läkemedelsmonitorering (TDM) är motiverad när tre villkor är uppfyllda samtidigt: smalt terapeutiskt fönster, stor interindividuell kinetisk variation, och att effekten inte kan mätas kliniskt på kort sikt. Exempel: digoxin, litium, vankomycin, aminoglykosider, antiepileptika, immunsuppressiva, Metotrexat.
  • Provtagningstidpunkten är ofta viktigare än värdet — dalvärde för vankomycin och digoxin (minst 6–8 timmar efter dos för digoxin, annars mäts distributionsfasen och värdet blir falskt högt).

Klinisk pärla

Laddningsdos styrs av distributionsvolym, underhållsdos av clearance. Därför får en dialyspatient full laddningsdos men kraftigt reducerad underhållsdos — och därför blir patienten toxisk först efter några dygn, inte direkt.

Tenta-fokus

Kunna att steady state nås efter 4–5 halveringstider, kunna de två dosformlerna, och kunna ge exempel på nollte ordningens kinetik (etanol, fenytoin, salicylat) med förklaringen att enzymet är mättat.

Kopplingar

Relaterat: Terapeutiskt fönster, Cytokrom P450, Farmakogenetik, Första passage-metabolism, Proteinbindning

Graph View

Backlinks