Bisfosfonater

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Syntetiska analoger till pyrofosfat där den syrebryggande atomen bytts mot kol (P–C–P istället för P–O–P). Denna enda strukturändring gör molekylen resistent mot enzymatisk hydrolys — den kan inte brytas ner av fosfataser och stannar därför i skelettet i år.
• Två sidokedjor (R1, R2) på kolatomen bestämmer egenskaperna: R1 (oftast OH) ger hydroxyapatitaffinitet, R2 bestämmer potens och verkningsmekanism.
• Två farmakologiska generationer med olika mekanism:
  • Icke-kvävehaltiga (etidronat, klodronat, tiludronat): inkorporeras i en cytotoxisk ATP-analog (AppCp) → osteoklastapoptos. I stort sett historiska.
  • Kvävehaltiga (aminobisfosfonater) — alendronat, risedronat, ibandronat, pamidronat, Zoledronsyra: hämmar farnesylpyrofosfatsyntas i mevalonatvägen.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Mekanismen i tre steg, som förklarar hela läkemedelsklassens beteende:
  1. Bisfosfonaten binder med hög affinitet till hydroxyapatit, framför allt på ytor med aktiv resorption — läkemedlet söker sig alltså självt till sjukdomsstället.
  2. Osteoklasten löser upp mineralet i sin resorptionslakun och tar upp läkemedlet via endocytos — bara den cell som gör skada exponeras.
  3. Intracellulärt hämmas farnesylpyrofosfatsyntas → ingen farnesyl-/geranylgeranylpyrofosfat → utebliven prenylering av små GTPaser (Ras, Rho, Rac, Rab) → osteoklasten kan inte bilda veckad membranyta eller cytoskelettring → förlorad funktion och apoptos.
• Detta är samma mevalonatväg som statiner hämmar, fast ett steg längre ner — en elegant koppling mellan Lipidsänkande medel och skelettfarmakologi.
• Farmakokinetiken är extrem och förklarar dosering och biverkningar:
  • Oral biotillgänglighet <1 % och den slås helt ut av mat, kalcium, järn, kaffe och mjölk → måste tas fastande med ett stort glas kranvatten, upprätt, 30–60 min före frukost.
  • ~50 % av det absorberade tas upp i skelettet, resten utsöndras oförändrat renalt → kontraindicerat vid eGFR under ~30–35 ml/min.
  • Halveringstiden i skelettet är år till decennier → effekten kvarstår efter utsättning, vilket möjliggör “drug holiday” och förklarar varför frakturskyddet inte försvinner direkt.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Indikationer: Osteoporos (postmenopausal, manlig, kortisoninducerad), Pagets sjukdom, malign Hyperkalcemi, Skelettmetastas och Myelom (minskar skeletal related events), osteogenesis imperfecta hos barn, jättecellstumör.
• Effekt vid osteoporos: ~50 % relativ riskreduktion för kotfraktur, ~20–40 % för höftfraktur. Notera att detta är relativa mått — se Absolut riskreduktion och Number needed to treat för varför nyttan är helt beroende av patientens absoluta risk.
• Biverkningar, uppdelade efter administrationsväg — en klassisk tentafråga:
  • Oralt: esofagit och esofagusulcus (därav de strikta intagsreglerna), dyspepsi.
  • Intravenöst: akutfasreaktion med feber, myalgi och influensakänsla under 1–3 dygn efter första infusionen (orsakas av γδ-T-cellsaktivering av ansamlat IPP) — ofarlig, avtar vid följande doser, lindras av paracetamol.
  • Gemensamma: hypokalcemi (kontrollera och korrigera Kalcium och D-vitamin före start — annars risk för symtomgivande hypokalcemi), njurpåverkan vid snabb infusion.
  • Osteonekros i käken (ONJ): sällsynt vid osteoporosdoser (~1/10 000–1/100 000 per år), betydligt vanligare vid högdos onkologisk behandling (~1–2 %). Riskfaktorer: tandextraktion, dålig munhygien, samtidig kortison eller antiangiogen behandling. Tandläkarbedömning före onkologisk start.
  • Atypisk femurfraktur (subtrokantär/diafysär, tvärgående, med kortikal förtjockning): mycket sällsynt, associerad med långvarig behandling. Prodromal lårsmärta ska utredas. Frakturvinsten överväger vida denna risk vid korrekt indikation.
• Behandlingsduration och “drug holiday”: utvärdera efter 5 år oralt / 3 år intravenöst. Vid låg kvarstående risk kan man pausera eftersom läkemedlet sitter kvar i skelettet; vid hög risk (tidigare kotfraktur, kvarstående lågt T-score, pågående kortison) fortsätter man.
• Jämfört med denosumab: bisfosfonat sitter kvar i benet, denosumab gör det inte — därför ger utsättning av denosumab en rebound med multipla kotfrakturer och måste alltid följas av bisfosfonat. Detta är den viktigaste praktiska skillnaden mellan de två.
• Uppföljning med CTX (resorptionsmarkör) och DXA.

Klinisk pärla

Bisfosfonatens hela elegans ligger i att den bara aktiveras där den behövs: den binder mineral, och bara en cell i kroppen äter mineral. Läkemedlet är alltså riktat utan att vara en antikropp.

Tenta-fokus

P–C–P-strukturen = hydrolysresistens = årslång kvarvaro i skelett. Kvävehaltiga hämmar farnesylpyrofosfatsyntas (samma väg som statiner, ett steg nedom). Oral biotillgänglighet <1 % → fastande, upprätt, kranvatten. Kontrollera kalcium och D-vitamin före start. Akutfasreaktion efter första iv-dosen är förväntad, inte allergi.

Kopplingar

Relaterat: Zoledronsyra, Osteoklast, Osteoporos, Pagets sjukdom, Hyperkalcemi, Skelettmetastas, Myelom, RANKL, Kalcium, D-vitamin, Patologisk fraktur

• Alendronat — bisfosfonat