Katepsin K
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2
Vad är det?
- Ett lysosomalt cysteinproteas som utsöndras av osteoklaster och är det enzym som bryter ned kollagen typ I i benmatrix.
- Unikt genom att kunna klyva kollagenets trippelhelix på flera ställen, inte bara i ändarna — de flesta proteaser klarar bara det senare.
Osteoklastens arbetssätt
- Osteoklasten fäster mot benytan via αvβ3-integrin och bildar en tätslutande zon (sealing zone) med ett ruffled border mot benet.
- V-ATPas och kloridkanalen ClC-7 pumpar in H⁺ och Cl⁻ → pH ≈ 4,5 i resorptionslakunen → hydroxiapatiten löses upp.
- När mineralet är borta exponeras kollagenmatrix, och katepsin K — som har sitt pH-optimum just i det sura intervallet — bryter ned den.
Tenta-fokus
Benresorption sker i två separata steg med två separata maskinerier: först demineralisering med syra (V-ATPas), sedan matrixnedbrytning med enzym (katepsin K). Det är därför två helt olika sjukdomar uppstår vid defekt i respektive steg — Osteopetros vid V-ATPas/ClC-7-defekt (benet kan inte avmineraliseras) och Pyknodysostos vid katepsin K-defekt (mineralet löses men kollagenet blir kvar). Att kunna härleda de två fenotyperna ur de två stegen är en klassisk tentafråga.
Reglering
- Osteoklastbildning drivs av RANKL från osteoblaster och osteocyter; OPG är den lösliga lockreceptorn som blockerar RANKL.
- PTH, IL-6, TNF-α och Glukokortikoider höjer RANKL/OPG-kvoten; Östrogen sänker den.
- Katepsin K-uttrycket följer osteoklastaktiveringen.
Sjukdomar
- Pyknodysostos — autosomalt recessiv CTSK-mutation: kortvuxenhet, benskörhet trots hög bentäthet, öppen fontanell hos vuxen, hypoplastiska klavikelände, akroosteolys av fingrarnas ändfalanger. (Toulouse-Lautrec antas ha haft tillståndet.)
- Osteoporos och myelomets skelettsjukdom — ökad katepsin K-medierad resorption.
- Skelettmetastaser och Reumatoid artrit-erosioner.
- Katepsin K uttrycks även i vissa tumörer och används immunhistokemiskt som markör för PEComa och Alveolärt mjukdelssarkom.
Klinisk pärla
CTX (C-terminal telopeptid) — den vanligaste resorptionsmarkören i blod — är just den kollagenfragment som katepsin K genererar. När man mäter CTX mäter man alltså i praktiken katepsin K-aktivitet in vivo. Det förklarar varför CTX faller kraftigt inom veckor av Bisfosfonater eller Denosumab och används för att verifiera behandlingsföljsamhet, samt varför det bör tas fastande på morgonen (uttalad dygnsvariation).
Odanacatib — en lärorik läkemedelshistoria
- Selektiv katepsin K-hämmare utvecklad mot osteoporos; hypotesen var elegant — hämma resorptionen utan att döda osteoklasten, så att den kopplade osteoblastaktiveringen bevarades.
- Fas III visade god frakturreduktion, men programmet lades ned 2016 på grund av ökad risk för stroke.
Tenta-fokus
Odanacatib illustrerar två generella principer. Den första: att hämma ett enzym är inte samma sak som att döda cellen — hypotesen om bevarad benformation var mekanistiskt korrekt. Den andra: målproteinet finns även utanför målorganet; katepsin K uttrycks i aterosklerotiska plack och hud, och off-target-effekter avslutade programmet trots uppnått primärt effektmått. Det är ett bra exempel på att ett positivt fas III-resultat inte automatiskt betyder ett godkänt läkemedel.
Kopplingar
Relaterat: Osteoklaster, RANKL, Osteoporos, Bisfosfonater, Denosumab, Kollagen