Plasmacellssjukdom

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Plasmacellssjukdomar är en grupp tillstånd som utgår från en klonal expansion av Plasmaceller och kännetecknas av produktion av ett monoklonalt immunglobulin (M-komponent, paraprotein).
• Spektrumet sträcker sig från godartat till aggressivt: MGUS → Smoldering myelom → Multipelt myelom → plasmacellsleukemi, samt de besläktade AL-amyloidos, Waldenströms makroglobulinemi och solitärt plasmocytom.

Sjukdomsspektrum

Tillstånd	M-komponent	Plasmaceller i benmärg	Organskada	Progresstakt
MGUS	<30 g/l	<10 %	nej	cirka 1 %/år
Smoldering myelom	≥30 g/l	10–60 %	nej	cirka 10 %/år första 5 åren
Multipelt myelom	valfri	≥60 % eller ≥10 % med kriterium	ja	—

Patogenes

• Uppstår i en post-germinalcentrum-B-cell som genomgått isotypbyte och somatisk hypermutation.
• Tidiga händelser: IgH-translokationer (t(11;14) cyklin D1, t(4;14) FGFR3/MMSET, t(14;16) MAF) eller hyperdiploidi.
• Sena händelser: MYC-rearrangemang, TP53-deletion (del17p), RAS-mutationer.
• Myelomcellerna är beroende av benmärgens mikromiljö — IL-6 från stromaceller är den centrala tillväxtfaktorn.

Klinisk bild vid myelom — CRAB

• Calcium förhöjt (Hyperkalcemi) — från osteolys, ger konfusion, förstoppning, polyuri.
• Renal påverkan — lätta kedjor fälls ut i tubuli (“cast nephropathy”), plus hyperkalcemi och dehydrering.
• Anemi — benmärgsträngsel och nedsatt erytropoes.
• Bone — osteolytiska härdar, patologiska frakturer, kotkompressioner, smärta.
• Dessutom infektionsbenägenhet (Hypogammaglobulinemi av de normala klasserna), hyperviskositet, neuropati.

Tenta-fokus

Benskadan vid myelom är rent osteolytisk utan reaktiv osteoblastaktivitet — myelomceller producerar RANKL och hämmar samtidigt osteoblaster via DKK1 och sklerostin. Praktisk konsekvens: Skelettscintigrafi är falskt negativ vid myelom, eftersom metoden mäter osteoblastaktivitet. Man använder i stället helkropps-DT med låg dos, MR eller PET-DT. Detta är en klassisk och högfrekvent tentafråga.

Diagnostik

• Serumelektrofores med immunfixation — påvisar och typar M-komponenten.
• Fria lätta kedjor i serum med kvot kappa/lambda — känsligare, obligat vid lättkedjemyelom och AL-amyloidos.
• Urinelektrofores (Bence Jones-protein).
• Benmärgsundersökning med flödescytometri, cytogenetik och FISH för riskstratifiering.
• Skelettkartläggning enligt ovan, samt beta-2-mikroglobulin och albumin för ISS/R-ISS-stadieindelning.

Klinisk pärla

Vid lättkedjemyelom (cirka 15 %) och icke-sekretoriskt myelom saknas eller är M-komponenten liten på vanlig serumelektrofores, eftersom fria lätta kedjor filtreras bort av njuren och inte hinner ackumuleras i plasma. Att bara beställa elektrofores missar därför dessa patienter — analys av fria lätta kedjor krävs. Detta är den vanligaste orsaken till fördröjd myelomdiagnos.

SLiM-CRAB — moderna behandlingsindikationer

• Utöver CRAB behandlas nu även asymtomatiska patienter med: Sixty procent plasmaceller i märgen, Light chain-kvot ≥100, eller MR som visar >1 fokal lesion — eftersom risken för organskada inom två år är mycket hög.

Behandling

• Myelom: kombinationsbehandling med Proteasomhämmare (bortezomib, karfilzomib), IMiD (lenalidomid, pomalidomid), Anti-CD38-antikropp (daratumumab, isatuximab) och kortikosteroider — ofta fyra läkemedel samtidigt. Autolog stamcellstransplantation till fit patient. Vid recidiv: CAR-T mot BCMA, bispecifika antikroppar (teklistamab).
• Understödjande: Bisfosfonater eller denosumab, strålbehandling mot smärtsamma lesioner, tromboprofylax vid IMiD, infektionsprofylax, vätska och undvikande av nefrotoxiska medel.
• MGUS och smoldering: observation, inte behandling (undantag: högrisk-smoldering i studier).

Tenta-fokus

Proteasomhämmare fungerar särskilt bra just mot plasmaceller därför att dessa celler producerar enorma mängder immunglobulin och därmed är beroende av proteasomen för att göra sig av med felveckade proteiner. Blockeras den utlöses överväldigande ER-stress och apoptos. Detta är ett av de tydligaste exemplen på att ett läkemedel kan vara selektivt utan att målet är muterat — selektiviteten kommer från cellens funktionella beroende, inte från en genetisk avvikelse.

Klinisk pärla

Alla myelom föregås av MGUS, men bara cirka 1 % av MGUS-fallen per år går vidare. Risken är dock livslång och avtar inte — därför krävs uppföljning i decennier, och den kumulativa risken är cirka 10 % på 10 år och 20 % på 25 år. En 45-åring med MGUS har alltså betydligt högre livstidsrisk än en 85-åring med samma fynd, vilket bör styra uppföljningsintensiteten.

Kopplingar

Relaterat: Multipelt myelom, MGUS, Serumelektrofores, AL-amyloidos, Plasmaceller, Hyperkalcemi