Amyloid

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Amyloid är extracellulära, olösliga proteinaggregat med beta-flakstruktur ordnad i icke-förgrenade fibriller på 8–12 nm.
• Definitionen är strukturell, inte kemisk: mer än 40 olika proteiner kan bilda amyloid. Det gemensamma är den felveckade konformationen, inte aminosyrasekvensen.
• Klassiska egenskaper:
  • Kongorödfärgning med äppelgrön dubbelbrytning i polariserat ljus — detta är det diagnostiska kriteriet.
  • Homogent eosinofilt, “glasartat” material på Hematoxylin-eosinfärgning.
  • Fibriller synliga i Elektronmikroskopi.
• Fibrillerna innehåller alltid även serumamyloid P-komponent (SAP) och glykosaminoglykaner, oavsett vilket protein som utgör stommen.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Patogenesen har två varianter, och den skillnaden avgör behandlingen:
  1. Normalt protein i onormal mängd — långvarigt förhöjd koncentration gör att även ett normalt protein aggregerar. Detta är AA-amyloidos (från serumamyloid A vid kronisk inflammation) och dialysassocierad β₂-mikroglobulinamyloidos.
  2. Onormalt protein — en mutation eller en monoklonal produktion ger ett protein med aggregeringsbenägen konformation. Detta är AL-amyloidos (monoklonala lättkedjor) och hereditär ATTR (transtyretinmutation).
• Behandlingsprincipen följer direkt av detta: man kan inte lösa upp amyloiden, man måste stänga av produktionen av prekursorproteinet. Vid AL riktas behandlingen mot plasmacellsklonen, vid AA mot den underliggande inflammationen, vid ATTR mot levern som producerar transtyretin. Det är den enda punkt i sjukdomsförloppet där man har grepp.
• Huvudtyper att kunna:

Typ	Prekursor	Bakgrund	Typisk bild
AL	Monoklonala lättkedjor	Myelom, MGUS, plasmacellsdyskrasi	Njure (nefrotiskt), hjärta, lever, nerv, mjukdelar
AA	Serumamyloid A	Kronisk inflammation: RA, IBD, familjär medelhavsfeber, kroniska infektioner	Njure dominerar, lever, mjälte
ATTR (vildtyp)	Transtyretin	Åldrande, tidigare “senil systemisk”	Hjärta (HFpEF hos äldre män), karpaltunnel
ATTR (mutant)	Muterat transtyretin	Autosomalt dominant	Polyneuropati + kardiomyopati
Aβ₂M	β₂-mikroglobulin	Långvarig dialys	Leder, karpaltunnel, ben
Lokal	Varierande	Organbegränsad	AApoAI, IAPP i pankreasö, kalcitonin i medullär tyreoideacancer, Aβ i hjärnan

• Fibrillerna skadar genom att fysiskt tränga undan och stelna vävnad, men även genom direkt cytotoxicitet av oligomerer — särskilt tydligt för lättkedjor i hjärtmuskel, vilket förklarar att AL-hjärtamyloidos är allvarligare vid samma vävnadsmängd än ATTR.
• IAPP-amyloid i pankreasöarna vid typ 2-diabetes och Aβ/tau i Alzheimers sjukdom är samma proteinveckningsprincip applicerad lokalt — det är därför amyloid dyker upp i kurser om både diabetes och neurodegeneration.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Kliniska ledtrådar: nefrotiskt syndrom med normalt eller stort urinproteinläckage, förtjockad hjärtvägg med låga QRS-amplituder på EKG (diskordansen tjock vägg/lågt EKG är närmast patognomon), hepatomegali utan förklaring, ortostatism och autonom neuropati, karpaltunnelsyndrom bilateralt, makroglossi, periorbitala blödningar efter minimalt tryck (“raccoon eyes” av kärlfragilitet), och faktor X-brist med blödningsbenägenhet.
• Diagnostik i tre steg, och ordningen är viktig:
  1. Påvisa amyloid — biopsi med kongoröd. Bukfett- eller rektalbiopsi är minimalinvasivt och positivt i majoriteten av systemiska fall; annars organbiopsi.
  2. Typa amyloiden — Immunhistokemi eller, bättre, massspektrometri. Detta är obligat: att antaga AL utan typning kan leda till felaktig cytostatikabehandling, och ATTR hos äldre man är minst lika vanligt.
  3. Kartlägg utbredning och prekursor — fria lättkedjor i serum, elfores/immunfixering, NT-proBNP och troponin, hjärt-MRT eller DPD-skintigrafi (som är starkt positiv vid ATTR och kan ställa diagnosen utan biopsi).
• Behandlingsöversikt: AL → bortezomibbaserad regim, ev. daratumumab, autolog stamcellstransplantation. AA → behandla inflammationen (IL-1-hämning vid FMF, TNF-hämning vid RA). ATTR → tafamidis (stabiliserar tetrameren), patisiran/vutrisiran (RNA-interferens), inotersen; levertransplantation historiskt.
• Amyloid är också hjärtsviktens dolda orsak: en betydande andel av äldre med HFpEF och aortastenos har ATTR-amyloidos. Sedan DPD-skintigrafi och tafamidis kom har det gått från kuriosa till aktiv diagnostik.

Klinisk pärla

Tjock hjärtvägg på ultraljud tillsammans med låga QRS-amplituder på EKG talar mot hypertrofi och för infiltration. Kombinationen ska leda tanken till amyloidos, inte till hypertoni.

Tenta-fokus

Kongoröd med äppelgrön dubbelbrytning som diagnostiskt kriterium, att amyloid definieras av struktur inte av protein, att typning är obligat eftersom behandlingen skiljer sig helt, och de fyra huvudtyperna AL, AA, ATTR och Aβ₂M med sina prekursorer.

Kopplingar

Relaterat: Myelom, Akutfasproteiner, Immunhistokemi, Elektronmikroskopi, Immunfluorescens, Njurbiopsi, Nefrotiskt syndrom, Hjärtsvikt, IAPP, Betacell, Inflammatorisk tarmsjukdom, Hematoxylin-eosinfärgning, Plasmacellssjukdom