PrPc

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Normalt cellulärt prionprotein (prion protein cellular)
Gen	PRNP på kromosom 20p13
Struktur	Övervägande Alfahelix (~42 %), lite betaflak (~3 %)
Lokalisation	GPI-ankrad på cellytan, riklig i Neuron
Klinisk roll	Substrat för omvandling till patogent PrP^Sc

Vad är det?

• PrP^C är den normala, fysiologiska formen av prionproteinet som uttrycks hos alla friska människor och däggdjur.
• 253 aminosyror; efter processning ett moget protein på ~209 rester som är GPI-ankrat i cellmembranets lipidflottar.
• Kodas av genen PRNP; uttrycks starkast i CNS, men även i lymfoid vävnad, muskel och hjärta.

Struktur och normalfunktion

• Flexibel, oordnad N-terminal med oktapeptidrepetitioner som binder Cu²⁺ (koppar-homeostas, antioxidativ funktion).
• Strukturerad C-terminal globulär domän med tre alfahelixar och ett kort tvåsträngat betaflak.
• Föreslagna funktioner: koppartransport, skydd mot Oxidativ stress, myelinunderhåll i perifera nerver, synaptisk transmission, Neuroprotektion, stamcellsförnyelse.
• PRNP-knockoutmöss är i stort sett normala men får perifer demyelinisering — och är helt resistenta mot prionsjukdom, vilket bevisar att PrP^C är obligat för sjukdomsutveckling.

PrP^C jämfört med PrP^Sc

	PrP^C (normalt)	PrP^Sc (patogent)
Sekundärstruktur	~42 % alfahelix, ~3 % betaflak	~30 % alfahelix, ~43 % betaflak
Löslighet i detergent	Löslig	Olöslig, aggregerar
Proteinas K-resistens	Känsligt (bryts ned)	Delvis resistent (kärnfragment PrP 27–30)
Lokalisation	Cellyta, GPI-ankrat	Extracellulära aggregat, amyloidplack
Omsättning	Snabb, ~5 timmar	Ackumuleras

Patogenes vid prionsjukdom

• PrP^Sc fungerar som mall och katalyserar konformationsomvandling av PrP^C — templerad autokatalys utan att någon nukleinsyra är inblandad (Prusiners prionhypotes, Nobelpris 1997).
• Aggregaten bryts sönder och skapar nya kärnor → exponentiell tillväxt.
• Följd: neuronal Apoptos, astroglios och spongiform degeneration — mikroskopiska vakuoler i neuropilen.
• Ingen inflammatorisk reaktion och inget antikroppssvar — immunsystemet ser PrP^Sc som kroppseget.

Genetik och polymorfier

• Kodon 129 (metionin/valin) är avgörande: homozygoti (MM eller VV) ökar mottagligheten. Nästan alla fall av variant Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (från BSE) har inträffat hos MM-homozygoter.
• Patogena mutationer i PRNP ger ärftliga former: E200K (familjär CJD), D178N + 129M (fatal familjär insomni), P102L (Gerstmann-Sträussler-Scheinker).
• Oktapeptidinsertioner ger tidig debut av familjär prionsjukdom.
• Skyddande variant G127V upptäcktes hos Fore-folket i Papua Nya Guinea efter kuru-epidemin — ett exempel på pågående naturligt urval hos människa.

Klinisk relevans

• Prionsjukdomar hos människa: sporadisk och variant Creutzfeldt-Jakobs sjukdom, kuru, fatal familjär insomni, GSS.
• Klinik: snabbt progredierande Demens, myoklonier, ataxi, visuella störningar; död inom månader.
• Diagnostik: EEG med periodiska skarpa vågkomplex, förhöjt 14-3-3 och tau i likvor, DWI-MR hjärna med “cortical ribboning” och pulvinartecken, RT-QuIC (ultrakänslig amplifiering av PrP^Sc) med > 90 % sensitivitet.
• Prioner motstår autoklavering vid 121 °C, formalin, UV och alkohol — instrument som använts vid neurokirurgi på misstänkt fall måste destrueras eller behandlas med 1 M NaOH och autoklavering vid 134 °C i 18 minuter.
• Iatrogen smitta har skett via humant tillväxthormon, duratransplantat, kornea och kontaminerade elektroder.

Klinisk pärla

Prionsjukdom kan inte överföras utan att mottagaren har eget PrP^C — det är själva substratet. Därför är terapeutisk PRNP-nedreglering (antisense-oligonukleotider) den mest lovande behandlingsstrategin som prövas idag.

Tenta-fokus

Skillnaden mellan PrP^C och PrP^Sc är konformationell, inte sekvensbaserad — samma aminosyrasekvens, olika veckning (alfahelix → betaflak). PrP^Sc är Proteinas K-resistent, PrP^C är det inte. Kodon 129-polymorfin (MM/MV/VV) styr mottaglighet, och prioner inaktiveras inte av vanlig autoklavering.

Kopplingar

• Prion — den patogena isoformen PrP
• Creutzfeldt-Jakobs sjukdom — viktigaste humana prionsjukdomen
• Proteinveckning — konformationsändring är hela sjukdomsmekanismen
• Amyloid — betaflaksrika aggregat, gemensam princip med Alzheimers sjukdom
• Neurodegeneration — slutresultatet av PrP
• Demens — huvudsymtom vid manifest sjukdom