CuraKI

D178N

D178N

Kurs: Basvetenskap 6

TypPunktmutation i Prionproteingenen PRNP
FörändringAspartat → asparagin i kodon 178
ÄrftlighetAutosomalt dominant med hög penetrans
Fenotyp avgörs avPolymorfism i kodon 129 på samma allel (cis)
129MFatal familjär insomni (FFI)
129VFamiljär Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (fCJD)

Vad är det?

  • D178N är den klassiska mutationen i PRNP på kromosom 20p13 som illustrerar principen att en och samma mutation kan ge två helt olika sjukdomar beroende på genetisk bakgrund i cis.
  • Mutationen destabiliserar den normala cellulära formen PrP^C och underlättar konformationsomvandling till den betaflikrika, proteasresistenta formen PrP^Sc.
  • PrP^Sc fungerar som en templat som tvingar ytterligare PrP^C-molekyler att felveckas — en autokatalytisk kedjereaktion utan nukleinsyra, vilket är hela prionhypotesen (Prusiner, Nobelpris 1997).

Kodon 129 avgör fenotypen

Genotyp i cisSjukdomDebutålderÖverlevnadDominerande patologi
D178N + 129MFatal familjär insomni45–55 år12–18 månSelektiv atrofi av thalamus (mediodorsala och anteriora kärnor) och nedre oliver
D178N + 129VFamiljär CJD40–50 år24–60 månDiffus kortikal spongiform degeneration
  • Kodon 129 kodar antingen metionin (M) eller valin (V) och är en normal polymorfism i befolkningen (i Europa cirka 40 % MM, 50 % MV, 10 % VV).
  • Homozygoti i kodon 129 (MM eller VV) ökar dessutom generellt risken för sporadisk och förvärvad prionsjukdom — nästan alla fall av variant-CJD har varit 129MM.
  • Genotypen på den andra, icke-muterade allelen modulerar sjukdomsförloppet: heterozygoti ger ofta senare debut och längre överlevnad.

Patofysiologi vid FFI

  • PrP^Sc ackumuleras selektivt i thalamus, vilket förstör de thalamokortikala kretsar som genererar sömnspindlar och långsam vågsömn.
  • Följden är progressiv förlust av sömnarkitektur och förlust av dygnsrytm med bortfall av den nattliga melatonin- och kortisolrytmen.
  • Autonom dysreglering uppstår genom skada på det limbiska och autonoma nätverket: sympatikusöveraktivitet med hypertermi, hypertoni, takykardi, svettningar och mios.
  • Spongiform degeneration är sparsam eller frånvarande i cortex vid FFI — därför är thalamisk hypometabolism på PET ofta tydligare än strukturella fynd.

Symtom vid Fatal familjär insomni

  • Progressiv obehandlingsbar insomni som inte svarar på sedativa; bensodiazepiner och zolpidem försämrar snarare tillståndet.
  • Enacted dreams (agerade drömmar) och stupor med enkla motoriska handlingar (oneiric stupor), som att mima påklädning.
  • Autonom hyperaktivitet: feber utan infektion, svettningar, hypertoni, takykardi, impotens, mios.
  • Motoriska tecken: Ataxi, Myoklonus, dysartri, dysfagi, pyramidala tecken.
  • Kognitiv svikt med uppmärksamhets- och minnesstörning; demens kommer sent, till skillnad från vid CJD.

Diagnostik

  • Genetisk analys av PRNP med sekvensering av kodon 178 och kodon 129 — bekräftar diagnosen och avgör fenotypen.
  • Polysomnografi: förlust av sömnspindlar och K-komplex, kraftigt reducerad total sömntid, ingen normal REM-latens.
  • FDG-PET: uttalad thalamisk hypometabolism är det mest karakteristiska bildfyndet.
  • MR är ofta normal vid FFI, till skillnad från vid sporadisk CJD där DWI visar kortikala band och pulvinar-tecken.
  • Likvor: 14-3-3 och total tau är ofta normala vid FFI. RT-QuIC har lägre sensitivitet vid FFI (cirka 50 %) än vid sporadisk CJD (över 90 %).
  • EEG saknar de periodiska skarpa vågkomplex som ses vid sporadisk CJD.

Differentialdiagnoser

  • Sporadisk fatal insomni (samma fenotyp utan mutation, kräver 129MM).
  • Autoimmun encefalit, särskilt anti-IgLON5-sjukdom och Morvans syndrom med CASPR2-antikroppar — dessa är behandlingsbara och måste uteslutas.
  • Svår Delirium tremens, tyreotoxikos, letal katatoni, Limbisk encefalit.

Behandling och genetisk vägledning

  • Ingen sjukdomsmodifierande behandling finns. Kinakrin, doxycyklin och flupirtin har alla misslyckats i studier.
  • Antisense-oligonukleotider som sänker PrP-uttrycket är under klinisk prövning och utgör det mest lovande spåret.
  • Vården är palliativ med symtomlindring; undvik bensodiazepiner.
  • Presymtomatisk testning kräver strukturerad genetisk vägledning med psykologiskt stöd, eftersom penetransen är hög och ingen behandling finns.
  • Prionsjukdomar är anmälningspliktiga. Särskilda rutiner gäller vid neurokirurgi och obduktion — prioner inaktiveras inte av vanlig autoklavering.

Klinisk pärla

Behandlingsrefraktär insomni med autonom överaktivitet och hereditet för tidig demens ska föra tankarna till FFI. Men uteslut alltid anti-IgLON5 och Morvans syndrom först — de ger nästan identisk bild och går att behandla.

Tenta-fokus

D178N är skolexemplet på hur en polymorfism i cis (kodon 129) avgör fenotypen: 129M ger fatal familjär insomni med thalamusatrofi, 129V ger familjär CJD med kortikal spongios. Detta är den mest tentafrågade genotyp–fenotyp-kopplingen inom prionsjukdomarna.

Kopplingar

Graph View

Backlinks