Prioner

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Prion · proteinaceous infectious particle · inget nukleinsyragenom

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Prion — felveckat protein, ej Virus, ej Bakterie, ej Parasit
Familj	Ingen taxonomisk familj — proteinbaserad smittsam agens
Genom	Inget — varken DNA eller RNA. Informationen bärs av proteinets konformation
Baltimore-grupp	Ej tillämpligt
Hölje	Ej tillämpligt
Morfologi	β-flakrika aggregat, amyloidfibriller, 10–20 nm; ej synligt som partikel i EM på klassiskt vis
Reservoar	Människa (sporadisk/genetisk), nötkreatur (BSE), får (scrapie), hjortdjur (CWD)
Smittväg	Sporadiskt (85 %), ärftligt autosomalt dominant (10–15 %), iatrogent eller alimentärt (<1 %)
Inkubationstid	Månader till >50 år
R₀	Ej meningsfullt — ingen person-till-person-smitta via normal kontakt
Serotyper/Typer	Prionstammar definierade av konformation + PRNP-kodon 129-polymorfism (MM/MV/VV)
Målorgan	CNS — neuron, synapser, astrocyter
Anmälningspliktig	Ja — CJD är anmälningspliktig

Vad är agenset?

• Ett Prion är ett felveckat protein som kan omvandla normalt veckade kopior av samma protein till samma felveckade form — en självförökande konformationsförändring utan någon nukleinsyra inblandad.
• Termen myntades av Stanley Prusiner (Nobelpris 1997) — “proteinaceous infectious particle”.
• Det normala proteinet, PrP^C (cellular), kodas av genen PRNP på kromosom 20 hos alla människor. Det är GPI-ankrat på cellytan, rikt på α-helix, lösligt och proteaskänsligt. Dess normala funktion är ofullständigt känd men involverar kopparbindning, myelinunderhåll och synaptisk signalering.
• Den patologiska formen, PrP^Sc (scrapie), har identisk aminosyrasekvens men är omveckad till en β-flakrik struktur. Den är olöslig, aggregerar till amyloid och är partiellt proteinasresistent — den egenskap all diagnostik bygger på.
• Konverteringen är autokatalytisk: PrP^Sc fungerar som mall och tvingar PrP^C att anta samma konformation. Aggregaten fragmenteras och varje fragment blir en ny kärna — därav den exponentiella kinetiken efter en lång tyst latensfas.
• En mus som saknar PRNP (PrP-knockout) kan inte infekteras. Detta är det avgörande experimentella beviset för att smittämnet arbetar genom värdens eget protein och inte via egen nukleinsyra.

Epidemiologi

• Sporadisk CJD: ca 1–2 fall per miljon invånare och år globalt, alltså ungefär 10–20 fall per år i Sverige. Medelålder vid debut ca 65 år.
• Genetiska prionsjukdomar: 10–15 % av alla fall, autosomalt dominant nedärvda PRNP-mutationer (E200K vanligast; D178N med metionin på kodon 129 ger Fatal familjär insomni; P102L ger Gerstmann-Sträussler-Scheinker).
• Iatrogen CJD: färre än 1 %, via kontaminerade neurokirurgiska instrument, dura mater-transplantat, hornhinnetransplantat och — historiskt viktigast — tillväxthormon utvunnet ur humana hypofyser (>200 fall globalt).
• vCJD: kopplad till BSE (“galna ko-sjukan”) i Storbritannien; ca 230 fall totalt, toppade kring år 2000 och är nu nästan borta. Nästan alla fall hade metionin/metionin på kodon 129.
• Kuru: epidemisk bland Fore-folket på Papua Nya Guinea genom rituell kannibalism; upphörde efter att bruket förbjöds på 1950-talet, men enstaka fall uppträdde ännu på 2000-talet — vilket avslöjade inkubationstider på över 50 år.
• Chronic wasting disease (CWD) hos hjortdjur sprids i Nordamerika och har påvisats i Skandinavien (Norge, Sverige, Finland) — zoonotisk potential är oklar och övervakas.

Smittvägar och smittsamhet

• Sporadisk uppkomst — en spontan felveckning eller somatisk PRNP-mutation. Detta är den vanligaste vägen och innebär att sjukdomen uppstår utan någon exposition alls.
• Ärftlig — autosomalt dominant PRNP-mutation, praktiskt taget full penetrans.
• Iatrogen — kirurgiska instrument (prioner överlever autoklavering vid vanliga inställningar), dura mater, hornhinna, hypofysextrakt.
• Alimentär — intag av BSE-kontaminerat nervvävnadsmaterial → vCJD.
• Blod — dokumenterad transfusionsöverförd vCJD i fyra brittiska fall. Därför är personer som vistats i Storbritannien under vissa år avstängda från blodgivning i Sverige.
• Prioner smittar INTE via luft, droppar, sexuell kontakt eller vanlig social närkontakt. En CJD-patient kan vårdas på vanlig avdelning utan isolering.
• Extrem resistens: prioner motstår kokning, formalin, alkohol, UV- och joniserande strålning, standardautoklavering och de flesta desinfektionsmedel. Dekontaminering kräver 1 M NaOH, natriumhypoklorit 20 000 ppm eller autoklavering vid 134 °C i 18 minuter — eller att instrumenten destrueras.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Vid perifer exposition (alimentär, iatrogen) sker en tyst amplifiering i lymfoid vävnad — follikulära dendritceller i tonsiller, mjälte och appendix — innan agenset når CNS.
• Spridningen till CNS sker via perifera nerver, framför allt det autonoma nervsystemet (vagus, sympatiska ganglier), i en långsam neuroinvasiv fas.
• I hjärnan omvandlas PrP^C till PrP^Sc på neuronens yta. Aggregaten ackumuleras i synapser och i extracellulärrummet.
• Skademekanismer: synaptisk dysfunktion före celldöd, aktivering av UPR (unfolded protein response) med kronisk translationshämning, astroglios, mikroglial aktivering och slutligen Apoptos.
• Neuropatologins triad: spongiform degeneration (vakuoler i neuropilen), neuronförlust och uttalad astroglios — utan inflammation. Frånvaron av lymfocytinfiltrat och frånvaron av feber är helt central: detta är en infektion som immunförsvaret aldrig ser, eftersom agenset är kroppens eget protein.
• Prionstammar: olika konformationer av samma protein ger reproducerbart olika inkubationstider, lesionsmönster och glykosyleringsprofiler. Detta är prionbiologins stora paradox — stamvariation utan genom, kodad enbart i proteinvikning.
• Artbarriär: överföring mellan arter är svår och beror på sekvenslikhet i PrP och stamkonformation, vilket förklarar varför BSE gav få humanfall trots massiv exposition.

Virulensfaktorer

• β-flakrik konformation — ger olöslighet, aggregationsbenägenhet och partiell proteinas K-resistens.
• Autokatalytisk mallkonvertering — självförökning utan replikationsmaskineri.
• Fragmentering av fibriller — varje brott skapar nya kärnor, vilket ger exponentiell tillväxt.
• Fullständig immunologisk tystnad — eftersom PrP är ett självprotein finns ingen antikropps- eller T-cellsrespons, ingen feber, inget CRP-svar, inget cellsvar i likvor.
• Extrem fysikalisk-kemisk resistens — överlever standarddekontaminering, vilket möjliggör iatrogen smitta.
• Kodon 129-polymorfism i värden — metionin/metionin-homozygoti ökar mottagligheten kraftigt (särskilt för vCJD); heterozygoti (MV) skyddar delvis, vilket visades hos Kuru-överlevare.

Symtom och klinisk bild

• Gemensamt för alla prionsjukdomar: snabbt progredierande Demens, neurologiska bortfall, alltid dödlig utgång, ingen feber och inga inflammationstecken.
• Sporadisk CJD: snabb demens över veckor–månader, Myoklonus (ofta chockutlöst), cerebellär ataxi, visuella störningar (Heidenhainvariant), extrapyramidala tecken och slutligen akinetisk mutism. Median överlevnad 4–6 månader; 90 % döda inom ett år.
• vCJD: yngre patienter (median 28 år), debuterar med psykiatriska symtom och smärtsamma sensoriska störningar, neurologiska tecken kommer senare, längre förlopp (median 14 månader).
• Fatal familjär insomni: progressiv obotlig Insomni, dysautonomi (svettning, takykardi, hypertoni), motoriska tecken, demens sent i förloppet. Thalamus är den huvudsakligen drabbade strukturen.
• Gerstmann-Sträussler-Scheinker: dominerande cerebellär ataxi med långsammare förlopp över flera år.
• Kuru: cerebellär ataxi, tremor och patologiskt skratt (“skrattande döden”), demens sent.

Diagnostik

• RT-QuIC (real-time quaking-induced conversion) på likvor eller nässlemhinneskrap är den moderna referensmetoden — den amplifierar prionets egen konverteringsförmåga in vitro och har sensitivitet och specificitet >90–95 %. Detta har i praktiken ersatt äldre markörer.
• 14-3-3-protein, tau och NSE i likvor — markörer för snabb neuronal destruktion, men ospecifika (stiger även vid stroke, encefalit och status epilepticus).
• MRT med DWI/FLAIR: hyperintensitet i basala ganglier och kortex (“cortical ribboning”) vid sporadisk CJD; “pulvinartecknet” — bilateral hyperintensitet i thalamus pulvinar — är typiskt för vCJD.
• EEG: periodiska skarpa vågkomplex (PSWC) 1–2 Hz vid sporadisk CJD, i regel först sent i förloppet; saknas oftast vid vCJD.
• PRNP-sekvensering vid misstänkt genetisk form och för kodon 129-typning.
• Tonsillbiopsi är positiv vid vCJD (lymfoid amplifiering) men negativ vid sporadisk CJD.
• Hjärnobduktion är fortsatt definitiv diagnos — spongiform förändring och PrP
• Likvor är normal i övrigt — inga celler, normalt protein, normalt glukos. En “helt normal likvor” hos en snabbt dement patient ska väcka misstanke.

Behandling och profylax

• Det finns ingen behandling som påverkar förloppet. Kinakrin, flupirtin, pentosanpolysulfat och doxycyklin har alla prövats utan effekt.
• Vården är palliativ: symtomlindring av Myoklonus (klonazepam, valproat), näring, trycksårsprofylax, samtalsstöd till anhöriga.
• Genetisk vägledning och prediktiv testning erbjuds vid ärftliga former.
• Prevention:
  • Engångsinstrument eller destruktion av instrument vid neurokirurgi på misstänkt fall.
  • Förbud mot att använda humanhypofysextrakt (rekombinant tillväxthormon sedan 1985).
  • Förbud mot kött- och benmjöl i foder samt bort tagande av specificerat riskmaterial (hjärna, ryggmärg, ileum) i slakt — det som stoppade BSE-epidemin.
  • Blodgivarrestriktioner för personer som vistats i Storbritannien 1980–1996.
• Experimentellt: antisense-oligonukleotider som sänker PrP^C-uttrycket — den mest lovande vägen, eftersom man då tar bort substratet i stället för att jaga aggregatet.

Tenta-fokus

Prioner är den enda smittsamma agens som helt saknar nukleinsyra. Sjukdomen ger ingen feber, ingen inflammation, ingen antikroppsrespons och normal likvorcellbild — eftersom agenset är kroppens eget protein. Snabbt progredierande demens + Myoklonus + normal likvor = CJD tills motsatsen bevisats.

Klinisk pärla

Kuru lärde oss två saker som fortfarande är kliniskt relevanta: inkubationstiden kan överstiga 50 år, och heterozygoti på kodon 129 (MV) skyddar — de som överlevde epidemin var i påfallande grad heterozygota. Det innebär att man aldrig kan säga att en prionexposition är “över”.

Kopplingar

Relaterat: Prion, Prionprotein (PrP), PRNP, Creutzfeldt-Jakobs sjukdom, Variant Creutzfeldt-Jakobs sjukdom, Fatal familjär insomni, Kuru, BSE, RT-QuIC, Demens, Modul 5 - CNS-infektioner & sexuellt överförbara infektioner, Modul 1 - Allmän mikrobiologi