Valproat

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Bredspektrumantiepileptikum, förgrenad fettsyra (valproinsyra)
Mekanism	Natriumkanalblockad, ökad GABA-transmission, T-typ Ca²⁺-hämning, HDAC-hämning
Indikationer	Generaliserad och fokal Epilepsi, Bipolär sjukdom, Migränprofylax
Terapeutiskt intervall	300–700 µmol/L (50–100 mg/L)
Absolut varning	Kraftigt Teratogen — förbjudet vid fertil ålder utan graviditetspreventionsprogram

Vad är det?

• Valproat (natriumvalproat/valproinsyra) är ett av de mest effektiva bredspektrumantiepileptika och förstahandsval vid idiopatisk generaliserad epilepsi hos män.
• Kemiskt en enkel förgrenad kortkedjig fettsyra (2-propylpentansyra), helt olik övriga antiepileptika.
• Används också som stämningsstabiliserare och vid migränprofylax.

Verkningsmekanism

• Blockerar spänningsberoende Natriumkanaler i användningsberoende form → dämpar repetitiv neuronal urladdning.
• Ökar GABA-nivåerna genom att hämma GABA-transaminas och succinatsemialdehyddehydrogenas samt öka GAD-aktiviteten.
• Hämmar T-typ kalciumkanaler i thalamus — förklarar effekten mot Absensepilepsi.
• Hämmar histondeacetylas (HDAC), vilket ger epigenetiska effekter och sannolikt bidrar till både stämningsstabiliserande effekt och teratogenicitet.

Farmakokinetik

• Nära 100 % biotillgänglighet peroralt; hög proteinbindning (90–95 %, mättnadsbar vid höga koncentrationer).
• Metaboliseras i levern via glukuronidering, β-oxidation och i mindre grad CYP.
• Halveringstid 9–16 timmar hos vuxna, kortare hos barn och vid samtidig enzyminduktion.
• Enzymhämmare — höjer koncentrationen av Lamotrigin (halveringstiden fördubblas), fenobarbital och karbamazepins aktiva epoxid.

Indikationer och dosering

Indikation	Dosering
Generaliserad tonisk-klonisk epilepsi	10–15 mg/kg/dygn upptrappat till 20–30 mg/kg
Absensepilepsi	Andrahandsval efter Etosuximid
Juvenil myoklon epilepsi	Mycket effektivt, ofta förstahandsval hos män
Status epilepticus	20–40 mg/kg i.v. som andra linjen efter bensodiazepin
Bipolär sjukdom, mani	750–2000 mg/dygn, serumkoncentration 350–700 µmol/L
Migränprofylax	500–1000 mg/dygn

Biverkningar

• Vanliga: viktuppgång, tremor, håravfall (ofta reversibelt, ge zink/selen), gastrointestinala besvär, sedering.
• Hematologiska: dosberoende Trombocytopeni, nedsatt trombocytfunktion, sällsynt benmärgshämning.
• Hepatotoxicitet: idiosynkratisk fulminant Leversvikt — högst risk hos barn under 2 år, vid polyterapi och vid mitokondriell sjukdom (POLG-mutation, Alpers syndrom = absolut kontraindikation).
• Hyperammonemi med encefalopati, kan uppträda vid normala transaminaser och normal valproatnivå; behandlas med utsättning och Karnitin.
• Pankreatit, PCOS-liknande bild med hyperandrogenism och menstruationsrubbning.

Graviditet och teratogenicitet

• Cirka 10 % risk för större missbildningar: Neuralrörsdefekt (spina bifida, ca 1–2 %), hjärtfel, gomspalt, hypospadi.
• Cirka 30–40 % av exponerade barn får neuroutvecklingsstörning — sänkt IQ (7–10 poäng) och ökad risk för Autism och ADHD.
• Får inte förskrivas till flickor eller kvinnor i fertil ålder om inte alla villkor i graviditetspreventionsprogrammet uppfylls och andra alternativ prövats.
• Folsyra 5 mg dagligen rekommenderas men eliminerar inte risken.

Klinisk pärla

Vid nytillkommen konfusion, kräkningar eller sänkt medvetande hos valproatbehandlad patient — mät ammoniumjon, inte bara valproatkoncentrationen. Hyperammonemisk encefalopati uppträder ofta vid terapeutiska nivåer och missas lätt.

Tenta-fokus

Valproat + Lamotrigin är en klassisk interaktionsfråga: valproat hämmar lamotrigins glukuronidering, dubblerar dess halveringstid och ökar risken för Stevens–Johnsons syndrom. Lamotrigindosen ska halveras och trappas upp extra långsamt.

Kopplingar

• Epilepsi — huvudindikationen
• GABA — transmittorsystemet som förstärks
• Lamotrigin — kliniskt viktigaste interaktionen
• Teratogen — valproat är en av de mest teratogena läkemedlen i bruk
• Bipolär sjukdom — stämningsstabiliserande indikation
• Karbamazepin — alternativ vid fokal epilepsi, enzyminducerare i stället
• Leversvikt — allvarligaste organbiverkningen